|
ASCO GU是一个多学科交叉的盛会，相比AUA/EAU更专注于肿瘤的内科治疗，又比ASCO/ESMO更多融入手术和放疗等方面的探讨，是训练临床思维、实践诊疗全程一体化的优秀平台。尿路上皮癌是ASCO GU的3大重要议题之一。近年来随着IO药物、靶向药物、ADC药物等新型药物的不断出现，尿路上皮癌也迎来了一个久违的春天。本次会议尿路上皮癌的内容也是精彩纷呈：生物标记物的研究越来越贴近实战、新型药物层出不穷、新辅助治疗惊喜不断、保膀胱疗法更加多样。下面就随我们一起来看看今年有哪些尿路上皮癌诊疗方面的“干货“吧。 1 尿路上皮癌生物标记物研究进展 疾病的生物标记物是指在疾病状态下的一些临床病理和分子层面的改变。这些改变可以用于疾病的诊断，临床决策的制定，治疗的选择及随访监测。尿路上皮癌生物学标记物的相关研究每年都是ASCO GU的热点，今年的相关内容主要聚焦在膀胱癌的分子分型、循环肿瘤细胞（CTC）/循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床应用和尿道癌基因组学研究三个方面。 （一）分子分型在高危肌层浸润性膀胱癌（MIBC）危险分层和治疗中的应用 肌层浸润性膀胱癌是一种高度异质性肿瘤，传统的依据临床和病理参数制定的危险分层方法在临床治疗方案的选择和效果预测方面都存在一定的局限。随着新一代基因检测技术的广泛应用，基于基因转录组的新型分子分型模式为MIBC的预后判断和治疗选择带来了新的解决方案。目前常用的分子分型方法很多，包括TCGA，MDACC，UNC，LUND等分类方法。虽然方法多样，但主体上都可以分为Basal和luminal两个大类。来自UNC的William Y Kim教授系统介绍了分子分型在高危MIBC中的应用：
  （二）循环肿瘤标记物在MIBC中的应用 近年来，液体活检在肿瘤诊断中的应用如火如荼，其中循环肿瘤细胞（CTC）和DNA（ctDNA）是最常见的两种检测对象。循环肿瘤细胞可以提供丰富的肿瘤特征，但是检测难度较大。CTC与MIBC的分期相关，其中转移患者CTC的检出率（40-100%）要显著高于非转移患者（20-30%）。同时，CTC可以作为膀胱癌根治术后一个重要的预后指标。术后CTC阳性的患者预后显著差于阴性患者。循环肿瘤DNA（ctDNA）获取方便，但是提供的基因信息并不完整。ctDNA的检测灵敏度受到DNA片段量和检测技术的影响。ctDNA突变的检测灵敏度最高，但是结果容易受到体细胞突变的干扰。ctDNA检测可以作为膀胱癌根治术后残余病灶的监测指标，ctDNA阳性的患者术后PFS和OS显著降低。转移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高，并且基因表达图谱和侵袭性MIBC组织接近。同一患者的肿瘤组织和ctDNA的驱动基因组的符合率高达80%以上（ctDNA中BRCA2表达相对组织要低）。因此转移患者的ctDNA可以很好地反映肿瘤的基因组改变情况。总的来说，两者优缺点都比较明显，可互为补充用于肿瘤的诊断和预后分析。   （三）不同组织类型尿道癌的综合基因组特征 尿道癌是一类少见的泌尿系统恶性肿瘤，目前缺乏标准的治疗方案。来自SUNY upstate medical University的JM Jacob汇报了127例不同病理类型尿道癌的基因表达结果。其中39%为尿路上皮癌，24%为鳞癌，27%为腺癌，另外10%为透明细胞癌。基因检测结果显示，最常见的致病基因为PIK3CA和PTEN，其他潜在致病基因包括ERBB2，FGFR1-3， BRAF等，这些都有望成为治疗的靶基因。尿路上皮癌和鳞癌有较高的TMB和PD- L1表达水平，因此也可能从免疫治疗中获益。   2 晚期尿路上皮癌的新型药物 晚期尿路上皮癌的系统性治疗从二十世纪八十年代起经历了纵贯三十年新药沉寂的“黑暗时期”。随着近年来免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物和靶向药物等新型药物的出现，这个领域终于迎来了久违的曙光。五大ICI免疫治疗药物陆续通过FDA批准，ICI治疗已成为进展期尿路上皮癌的重要治疗手段，并被写入各大重要指南。ADC药物和纤维细胞生长因子受体抑制剂（fibroblast growth factor receptor， FGFR inhibitor）相关临床试验也在如火如荼开展，初步结果令人欣喜。来自纽约长老会医院的Sternberg教授在此次大会上系统介绍了这3类新型药物的研究进展，同时也有多项新型药物在此次会议首次公布其临床研究结果。   （一）免疫治疗药物 免疫治疗药物最早是作为晚期尿路上皮癌的二线治疗进入大家视野的。在这个阶段有两个非常重要的试验，Pembrolizumab的KEYNOTE-045研究和Atezolizumab的Imvigor210研究。这两个研究总的ORR均在20%左右，但是相应的患者显示出了较长时间缓解期，这一结果奠定了ICI药物在晚期尿路上皮癌中的地位。其中Keynotes-045试验是第一个达到临床终点（OS）的研究；Imvigor210研究虽然总体没有到达OS终点，但是这项研究提出了PD-L1高表达的患者能够显著从ICI治疗中获益。在对Imvigor210研究的后续分析中，除了PD-L1外，TCGAII分子亚型和DDR的基因缺陷都可以用来预测ICI的治疗效果。在二线治疗取得成功的基础上，ICI药物开始了通往一线之路。这一阶段最早的两个重要研究是Imvigor 队列1和Keynote 052。两个研究入选的均为无法接受顺铂治疗且PD-L1表达（ ）的患者，分别取得了23%的和29%的客观缓解率，并且其治疗效果与PD-L1的表达水平呈正相关。在随后开展的Imvigor130研究中，研究者开始尝试ICI药物联合化疗作为一线治疗方案，结果显示Atezo联合传统化疗较安慰剂组PFS（HR=0.82，p=0.007）以及OS（HR=0.83，p=0.027）均显著改善，进一步亚组分析显示，PD-L1的表达水平不影响联合治疗的获益。今年的HCRN GU14-182研究结果也显示，mUC患者在一线接受含铂化疗后给予pembrolizumab维持治疗可能会进一步强化一线化疗反应，延长患者的PFS。由此可见，ICI药物不管是单药还是联合化疗在晚期尿路上皮癌的一线治疗中都具有良好的前景。   （二）ADC药物 近来，通过单克隆抗体偶合毒性药物或者放射性核苷酸所开发的ADC药物也逐步走入晚期膀胱癌治疗领域。ADC药物既具备了单克隆抗体的靶向药物运载能力，同时又改善了药效，降低了毒副作用。其中，Enfortumab Vedotin（EV）是第一个获批FDA的ADC药物，它主要依靠Nectin-4作为单克隆抗体靶点，MMAE这一微管合成抑制剂作为偶合药物。在EV-103研究中，EV与Pembro联合用药在尿路上皮癌中取得了显著的减瘤效果。值得注意的是，这种临床获益似乎与PD-L1的表达高低没有显著联系。这一振奋人心的结果也提示我们ADC药物有可能作为ICI药物的联合用药，进而在增强药效的同时，规避ICI抑制剂疗效受制于PD-L1表达的缺憾。同时另一个以TROP作为靶点荷载SN-38的ADC药物Sacituzumab Govitecan（SG）在IMMU-132-01临床试验中同样表现不俗，多达74%的患者的肿瘤体积显著缩小。这些试验无疑向我们传递着振奋人心的信息，那就是ADC药物有望在尿路上皮癌的治疗中大施拳脚，成为ICI治疗的得力助手。  （三）靶向治疗药物 关于尿路上皮癌靶向治疗新靶点的探寻，研究者们也从未停止过脚步。近来，FGFR3抑制剂成为了晚期尿路上皮癌领域第一个靶向治疗药物。一项针对FGFR抑制剂药物Erdafitinib的BLC2001研究通过纳入存在FGFR基因融合及突变的尿路上皮癌患者来评估Erdafitinib的临床效果，结果显示大多数（76%）的患者经过治疗后出现显著的肿瘤体积缩小。另外值得注意的是，在先前的研究中，研究者发现FGFR突变患者会呈现低T细胞浸润及低PD-L1表达的不利于ICI治疗的表型，这更向我们展现了FGFR在免疫治疗时代可以用来弥补ICI治疗盲区，甚至联用提高ICI疗效的潜质。一项评估Rogaratinib与Atezo联用的临床试验（FORT2）也已经展开，我们期待FGFR抑制剂更多实证性的临床试验的开展与收获。 3 尿路上皮癌的围手术期治疗进展 （一）新辅助免疫治疗研究进展 目前新辅助化疗已成为肌层浸润膀胱癌治疗的标准治疗方案。但是由于严重不良反应及对顺铂的不耐受等原因，临床实践中患者对新辅助化疗的依从性并不好。随着膀胱癌免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂（ICI）也逐渐被用于膀胱癌根治手术前的新辅助治疗方案。在这方面主要有两个重要的研究，PURE-01研究（Pembro 3周期）和ABACUS研究（Atezo 2周期），这两个研究的前期数据均显示了 60%以上的降期率（其中PURE-01研究中pCR高达42%）。后续NABUCCO研究采用的Ipi Nivo的联合免疫治疗方案显示出了更加惊人的降期效果（pT0=46%）。这些研究掀起了新辅助免疫治疗的研究热潮，为IO药物全速进军膀胱癌早期治疗领域起了巨大的推动作用。
随着对这些研究数据的进一步分析，尤其是经过一些预后相关生物标记物的分层，我们对膀胱癌新辅助免疫治疗的效果有了更加深入的认识。最新的一项关于PURE-01研究的报道分析了膀胱癌的组织学变异（variant histology，VH）对于免疫治疗预后的影响。这些患者一般预后较差，标准化疗疗效有限，因此通常被排除在临床试验之外。PURE-01纳入的114例患者中，有34人（30%）表现存在VH，其中19人（17%）以VH为主（>50%）。总的来说，VH为主型的患者对于免疫治疗的反应率（42%）低于非VH为主型（67%）或者纯尿路上皮癌患者(56%)。有趣的是，这部分患者其实也存在明显异质性，其中鳞癌患者的响应率高达86%（6/7）,淋巴上皮瘤样肿瘤的响应率接近100%，而其他类型肿瘤完全没有反应。但是多因素逻辑回归分析显示TMB、PD-L1与肿瘤降期有关，而非VH。总体来说免疫治疗应答者的TMB和CPS均要高于非应答者，并且存这一差异在存在VH的肿瘤中更明显。该项研究，显示帕姆单抗单药治疗可能在部分VH为主的患者中也有较好的应答。另外在未来可能根据TMB和CPS的组合而不是组织学特征来决定MIBC患者的治疗选择。 另一项研究则是对ABACUS研究结果的深度挖掘。研究发现PD-L1和CD8表达量高的肿瘤更容易从免疫治疗中获益（降期），而TMB则未有类似预测作用。该研究还探讨了免疫治疗对3种生物标记物表达的影响，观察到治疗后CD8、PD-L1、FAP（肿瘤相关成纤维细胞的替代标记物）的表达较治疗前均显著增加。进一步根据病理反应终点分组后发现，应答肿瘤CD8水平在治疗后升高，而不应答肿瘤则无明显变化；PD-L1水平在应答肿瘤和不应答肿瘤中，治疗前后均无明显差异；FAP在不应答肿瘤中的表达仍然很高，而在应答肿瘤中表达下降。 以上两项研究，我们发现单用ICI作为膀胱癌根治术前的新辅助治疗方案可以获得良好的降期效果，而TMB、PD-L1 CPS、CD8和FAP都可以作为新辅助治疗的潜在疗效预测标志物。近来，ctDNA的出现又为新辅助治疗的疗效预测带来了一种新的选择。美国临床肿瘤学学会的一项研究通过血浆DNA的深度测序检测了68名局限性晚期膀胱癌患者在4个不同时间点的ctDNA（诊断时、新辅助化疗期间、膀胱切除术前和术后监测时）。研究发现化疗前、根治术前、根治术后监测期这三个时间点的ctDNA阳性的患者RFS及OS均较ctDNA阴性患者要低。在化疗前及根治术前两个时间点采集ctDNA，其阳性患者在根治术时有着较高病理分期，在膀胱切除术后监测期，ctDNA阳性预测了更高的术后复发率，且强于其他预测因素，如根治性术前的淋巴结状况和病理分期。该研究显示了ctDNA评估可以用于膀胱癌的早期风险分层、治疗监测和早期复发检测，并为评估早期治疗干预措施的临床研究提供了基础。 在新辅助免疫治疗取得成功后，研究者又将目光投到了各种药物的排列组合。今年的会议还汇报了2个化疗联合新型治疗药物作为尿路上皮癌新辅助治疗手段的研究结果，分别是NEOBLADE研究和BLASST-1研究。NEOBLADE研究是GC方案联合一个TKI药物（Nintedanib），对照组为GC方案，研究结果显示：在主要终点pCR比率方面两组未见明显差别，但是联合治疗可以显著改善患者的PFS和OS。生存方面的获益考虑可能与Nintedanib抑制FGF和血管生成的能力有关。BLASST-1研究是GC方案联合NIvolumab的单臂研究，研究结果显示联合治疗可以显著提高肿瘤的降期率（ypT1达66%，pCR49%），两者联合未增加治疗毒性。同时进一步分析显示，PD-L1的表达水平与治疗反应不相关。以上两个研究为尿路上皮癌的新辅助治疗提供了新的可能性，其中NEOBLADE研究还取得了生存的获益，但是实际疗效仍需进一步的研究证实。 除此之外，AZ今年还报告了MEDI4736研究（Durvalumab 奥拉帕利）的初步结果，高达50%的pCR率着实让人眼前一亮。但是，该研究入选的患者82.2%为T2期，相较PURE-01研究的42%高出不少，因此各类联合治疗的实际效果仍需进一步的对照研究去证实。 本次大会新辅助治疗仍是尿路上皮癌的最热门的话题，免疫治疗一枝独秀，PARPi和TKI也开始染指其中。哪种方案最优？pCR是否与PFS、OS存在相关性？哪类患者更适合新辅助？这些问题都需要我们用进一步的临床研究去回答。 （二）尿路上皮癌的辅助治疗进展 尿路上皮癌经过局部治疗后的治愈率仅为43%，因此术后有必要进行进一步的辅助治疗。以顺铂为主的联合化疗为例，无论是膀胱癌还是上尿路尿路上皮癌均可以从辅助治疗中获益。关于尿路上皮癌的辅助治疗目前仍然存在一些挑战性问题，比如对于顺铂不耐受的患者方案的选择、新辅助化疗后仍有肿瘤残留后续方案的选择等等。然而，虽然近年来尿路上皮癌的各种新型治疗方式层出不穷，各种新辅助治疗方式闪亮登场，但是很少有亮眼的关于尿路上皮癌术后辅助治疗的研究。来自Mount Sinai的Matthew 教授将针对这些挑战性问题做出清晰解读。 ➤辅助治疗的有效性依据来自一项20898例结直肠癌的聚类分析研究，研究显示辅助化疗可以显著降低2年内的肿瘤复发率，从而获得更好的OS。 ➤什么样的患者需要辅助治疗？一般来说就是相对预后较差的患者，比如较差的病理分期，新辅助化疗病理响应较差的患者，或者术后可以检测出ctDNA的患者。 ➤什么样的患者可以从中获益？这个可以通过一些biomarker来预测，比如DDR基因突变的患者化疗效果比较好（新辅助化疗数据），FGFR基因改变的患者可以采用FGFR靶向抑制剂。 ➤辅助治疗的选择要关注肿瘤本身的生物学特性。肿瘤药物的研发一向是由晚期向早期推进。以膀胱癌切除术后的复发为例，早期和晚期的原因也有所不同：早期复发，肿瘤种植可能性大，后期复发可能是由于肿瘤休眠状态，或者是新的克隆形成导致。但是，目前新辅助和辅助阶段的用药方案基本是一致的，因此需要寻找更加契合肿瘤生物学特性的药物。近期有3项采用ICI药物作为辅助治疗方案的临床研究，目前尚未有阳性结果；但是多个研究结果显示，ICI药物在新辅助阶段的疗效要优于辅助治疗阶段。 ➤辅助治疗研究应当选择什么研究终点？目前辅助治疗临床试验项目数量很多，然而不同实验中心所获得的实验结果差异性较大，使得结果不具有明确的指导价值，导致这一问题的根本原因在于没有统一实验标准。因此，2019年Apolo教授公布了一项基于国内专家共识的MIBC辅助治疗临床试验标准，作为后期MIBC临床实验开展的指南，具体包括： （1）组织分化不同的尿路上皮癌患者应被允许参加试验； （2）新辅助化疗被定义为至少3个周期的以顺铂为基础的新辅助联合化疗； （3）合并肌肉浸润性上尿路癌患者应纳入MIBC辅助试验； （4）严重肾功能不全患者可参加非肾功能不全的试验； （5）具有显微镜证实手术切缘患者； （6）入组前应行标准双侧淋巴结清扫； （7）CT成像应在入选前4周内进行。对于不能进行CT增强扫描的肾功能不全患者，应进行胸部CT平扫和MRI腹部和骨盆成像； （8）应对不确定的病变进行活检，以评估是否恶性肿瘤； （9）在任何试验设计中都应该包括一种统一的方法来评估活检不可行且放射学不确定的病灶； （10）在解释辅助试验结果时，确定复发日期的统一方法很重要； （11）新的高级别上尿路原发肿瘤和新的MIBC肿瘤应该被认为是复发事件。 希望各位研究者能够在辅助治疗领域尽快达成一致的研究标准，为我们带来更多有意义的辅助治疗研究结果。 4 BCG的替代方案 BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方案。然而，这部分患者中真正能够用上BCG的只是其中的一小部分，一来因为BCG价格高昂且属于自费；二来BCG的短缺也是全球范围的问题。那我们在BCG短缺情况下有没有其他可选的膀胱灌注方案呢？ 其实针对BCG无应答或者初始就拒绝BCG治疗的这部分患者，全球目前有许多正在进行的药物临床研究。我们可以看下BCG免疫治疗无应答的高危NMIBC患者的各种后续治疗方案的比较。图上的数据令人吃惊，化疗方案直接“跪了“：吉西他滨1年时完全应答率仅10%，而多西他赛为23%。因此，Pembrolizumab因为3个月40%的应答率获得了FDA的批件也就不难理解了。而IL-15超级激动剂N-803因在6个月能达到78%的应答率更是被FDA授予突破性疗法认定。因此在这一领域也是被各大药物公司瞄准，大量新型治疗药物将会不断的涌现。 本次大会就介绍了一项新的膀胱灌注药物nadofaragene firadenovec（rAd-IFN/Syn3），它是一种基于腺病毒载体的基因疗法。该疗法利用腺病毒载体将干扰素α-2b基因运送至膀胱壁细胞，促使细胞摄取α-2b基因并翻译序列，从而分泌干扰素α-2b蛋白，可抵抗癌症。这种基因疗法将患者自身的膀胱壁细胞转变为干扰素生产细胞，有效增强了人体对癌症的天然防御能力。在最初的12个月中，每3个月一次施用Nadofaragene。主要终点是任何时候的CR。在103位接受治疗的CIS患者中，有55位（53.4％）（95％CI，43.3-63.3）均在治疗后第3个月达到了CR。这其中有25例（24.3％）在第12个月仍为CR。对于HG Ta / T1的患者，分别在3m和12m时无复发为35例（72.9％）和21例（43.8％）。AE包括疲劳、膀胱痉挛、尿急、血尿等，3级AE仅3.8%。证明nadofaragene firadenovec有效且耐受性好。目前，nadofaragene firadenovec已获得FDA突破性疗法和优先审评资格。这种新颖的基因疗法可将患者自身的膀胱壁细胞转变为多种干扰素微工厂，从而增强人体抵抗癌症的天然防御能力。 那对于我们国内医生来说有没有更贴近临床实践的治疗决策呢？下面我们看两个研究。 第一个研究是吉西他滨1g 丝裂霉素C40mg膀胱灌注治疗NMIBC，入组的27位患者均有既往膀胱灌注治疗史，其中23位为高风险，3位既往无BCG治疗，无复发生存率在12m和24m时分别为72%和49%。 第二个研究组合是吉西他滨1g 多西他赛37.5mg，入组65位患者均既往未行BCG治疗，6位既往行其他膀胱灌注治疗。其中50位（75%）为高风险，26位为原位癌，无复发生存率在6m、12m、24m分别为82%、76%、66%。这个两个研究提示我们，在患者拒绝BCG治疗或BCG治疗无应答时，多种药物的联合应用也许能使患者获得更好的无复发生存率。 可以预期，免疫治疗药物也将是这部分患者的潜在可选方案。目前BMS的Nivolumab或Nivolumab/BMS-986205单用或与膀胱内BCG联合治疗BCG无应答的高危NMIBC受试者的II期、随机、开放性研究正在我科开展，感兴趣可以025-68182862电话咨询。 5 上尿路尿路上皮癌（UTUC）的局部和全身治疗 上尿路尿路上皮癌相较膀胱癌恶性程度更高，且更容易复发，但是一直以来其治疗缺乏系统性，根治性肾输尿管切除术仍是最主要的选择。类似于膀胱尿路上皮癌，并非所有的UTUC患者都是高风险，或者部分患者可能不适合行根治性手术。因此，近年来探索和评估侵入性较小的治疗方法成为UTUC治疗领域的热点。同时，随着2018年POUT研究的发布，UTUC的围手术期治疗，免疫治疗以及靶向治疗等也逐渐成为研究的热点。来自约翰霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心的Jean Hoffman-Censits教授对UTUC的局部和系统治疗方面的研究进展做了相关报告。 （一）低级别UTUC的腔内治疗 大部分的低级别UTUC可以通过内镜进行切除，但是由于肿瘤体积、位置等因素的限制，肿瘤可能难以被完全切除，此时化疗药物或卡介苗的腔内灌注治疗则成为备选方案。如何提高上尿路局部腔内灌注治疗的药物浓度以及保持药物长时间作用于尿路上皮是关键。一项关于评价UGN-101针对低级别UTUC患者的安全性和肿瘤消融作用的前瞻性单目标Ⅲ期研究提出了一种新的解决方案。UGN-101是一种含有丝裂霉素的热可逆凝胶，具有逆热敏性，即在人体温度下呈凝胶状态，而在低温下呈液体。通过输尿管导管进行UGN-101的注射，在注射至上尿路时由于温度的升高UGN-101形成凝胶，肾脏生成的尿液会缓慢溶解凝胶，从而使丝裂霉素持续释放进入尿路，这既保证了丝裂霉素在较长时间内处于一定浓度，也使其在一定时间内持续作用于尿路上皮，进而发挥其肿瘤消融作用以降低复发。在该研究中59％的患者（即71名患者中的42名）获得了初始的完全缓解，三分之二的患者进行为期六个月的监测，其中有89%（24/27）的患者保持了六个月的无复发状态。总的来说，该方法具有较高的初始完全缓解率以及较好的耐受性。此外，基于WST11，缬沙星两种药物的腔内治疗试验也正在进行中，我们期待它们的表现。 总的来说，目前对于低级别UTUC的治疗：（1）根治性肾输尿管切除术仍然是金标准，至少是最后的选择。（2）对于低级别低风险的UTUC，内镜治疗是可行的方案，但具有一定的局限性。（3）腔内化疗药物消融技术具有初步的应用前景，但需要更多的数据支撑。（4）泌尿外科医生对于内镜治疗的了解有助于更好地诊断治疗UTUC。 （二）新辅助治疗 目前，对于适合接受顺铂的高级别UTUC患者，指南推荐采用以顺铂为基础的联合化疗进行初始治疗。2018年的POUT研究显示UTUC术后辅助化疗可以显著改善患者的DFS，一下激活了研究者对UTUC围手术期治疗的热情。随后，多项回顾性和前瞻性研究也显示了新辅助化疗可以显著降低UTUC的分期，获得良好的生存及预后，且获益程度与治疗后的病理分期密切相关。相较于将新辅助化疗应用于治疗膀胱尿路上皮癌，将其用于上尿路尿路上皮癌的可能性更大。首先，患者在行肾输尿管切除术前能够耐受相对高剂量的吉西他滨和顺铂的治疗方案。此外，如果新辅助化疗后患者病理分期降低，那么可以据此重新评估治疗方案，有证据表明术前采用化疗可以显著降低化疗后行根治性肾输尿管切除术的发生率。然而，新辅助化疗具有一定的局限性，其一是行新辅助化疗前缺乏可靠的术前病理学标本进行鉴定其是否浸润。其二，行新辅助化疗可能会错过手术治疗的最佳时机，尤其是在可能存在化疗药物抵抗的患者中。其三，在围手术期发病率可能会增加，且化疗药物的使用可能会引起过度治疗。关于新辅助和辅助治疗的前瞻性临床试验目前也在进行中， 高级别上尿路尿路上皮癌新辅助治疗的现状：（1）明确临床分期仍然是一个挑战。（2）高级别上尿路尿路上皮癌患者的五年癌症特异性生存率仅为57%。（3）在新辅助化疗的临床试验中，其病理完全缓解率一直低于膀胱尿路上皮癌。（4）回顾性研究显示，术前通过化疗降低分期有助于提高生存率。 （三）免疫及靶向治疗 免疫治疗的研究使免疫检查点抑制剂（特别是针对PD-1或其配体PD-L1的抗体）在治疗黑素瘤、小细胞肺癌和其他恶性肿瘤中取得了重大进展。美国FDA已批准5种靶向该通路的抗体(帕博利珠单抗、尼沃单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗以及阿维鲁单抗)用于在含顺铂治疗期间或治疗后发生进展的患者。在上尿路尿路上皮癌中，多达50%的晚期尿路上皮癌患者由于年龄较大或有共存疾病(如，肾功能受损、神经病变和心力衰竭)，不适合接受基于顺铂的化疗方案，此时免疫治疗可能成为其重要的治疗方案。目前针对帕博利珠单抗、尼沃单抗、阿特珠单抗的临床试验正在进行中。 对于化疗和免疫治疗无效的晚期或转移性上尿路尿路上皮癌患者，靶向治疗可能是其可选治疗方案之一。FGFR（成纤维细胞生长因子）为尿路上皮癌的靶向位点，针对FGFR异常的靶向药物Erda在膀胱癌3线治疗研究中取得了不错效果。目前有两项相关的UTUC临床试验正在进行中。 （四）孤立肾/双侧慢性肾功能不全患者 该类患者难以耐受临床试验，又被指南所忽视。一项关于孤立肾上尿路尿路上皮癌的回顾性研究表明，保守治疗和行根治性肾输尿管切除术的五年癌症特异性生存率以及总生存率没有统计学差异，这为今后对于该类患者的诊疗提供了新思路。目前有一项消融治疗后采用Pembro BCG联合治疗的临床研究正在进行中。 综上所述，既往上尿路尿路上皮癌的治疗数据多源于膀胱尿路上皮癌治疗数据的外推，随着大量针对上尿路尿路上皮癌的研究涌现，现在我们认识到上尿路尿路上皮癌相较于膀胱尿路上皮癌可能是一种相对独立的疾病。针对其治疗，内镜治疗在技术上是可行的，但与高复发率和一定的进展率相关，因此需要进行根治性手术治疗。对于低度恶性肿瘤和有根治性肾输尿管切除术禁忌症的患者，应考虑内镜治疗。以UGN-101为代表的新型化疗药物进行腔内灌注治疗可能改变现行的治疗模式，这还需要进一步的临床试验验证。大量研究结果表明术前新辅助化疗可以提高生存率，且新辅助化疗可能是发挥以顺铂为基础的化疗药物肿瘤消融作用的最佳选择。尽管新辅助化疗的应用率从2006年的1.9%提高至2014年的7.1%，但仍未被充分应用于临床。因此术前行新辅助化疗评估应纳入治疗标准。此外，免疫检查点抑制剂的引入、靶向FGFR药物的应用都极有可能改变转移性上尿路尿路上皮癌的预后疾病，因此需要进一步开展针对腔内治疗、新辅助化疗、免疫治疗、靶向治疗的相关临床试验，以更好的改善上尿路尿路上皮癌的预后。 以上就是本次ASCO GU的尿路上皮癌部分的内容总览，总的来说新意颇多，值得我们细细学习和品味。如果要概括一下今年的特色，我认为是“以免疫为基础的联合治疗”。近年来，我国药企在IO药物领域突飞猛进，各种药物不断涌现，希望各位同道能够抓住这次机遇，用中国的药做出中国的数据，从而在国际上发出我们中国的声音。南京鼓楼医院泌尿外科将继续通过公众号平台发布对前沿研究的解读，一是促使自己去不断学习进步，二是能够和各位专家、老师沟通交流，期待您的批评指正。 万家灯火依旧，只待春暖花开。鼓医加油，武汉加油，中国加油！ 责任编辑：张越然 审核校对：榭小仙 |
|
|
