|
人类与病菌的战争在20世纪上半叶曾取得过辉煌的胜利，但很快病菌便通过进化的力量迅速产生耐药性而逐渐占据优势，特别是革兰氏阴性菌，因其特别难穿透的外膜作为“黄金甲”，而成为病菌大军中的精锐部队。拿目前人类最棘手的“ESKAPE”六大超级细菌来说，革兰氏阴性菌就占据了四席，其凶悍可见一斑。据估算，到2050年，细菌耐药将会导致全球死亡人数达到1000万人，总经济损失达100万亿美金！ 相比革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌得到了较好的控制，目前临床有较多可选择的药物和在研药物。如何将这些效果较好的抗革兰氏阳性菌药物应用在革兰氏阴性菌上，是目前药物学家苦苦思索的一个问题。细菌的摄铁系统提供了一个很好的研究突破口。所谓摄铁系统，是指铁离子作为许多蛋白和酶的重要辅助因子，是绝大多数微生物及其宿主必需的营养物质。致病菌为了成功存活和致病，进化出多种机制来摄取宿主体内的铁离子，其中主要包括三价铁离子转运系统和亚铁血红素转运系统。摄铁系统中拖运铁离子的交通载具叫铁载体，可无阻碍自由出入细菌细胞膜内外，而每种细菌都有各自特有的一类或几类铁载体。药物学家设想：假设将抗生素作为士兵，铁载体当做特洛伊木马，抗生素与铁载体通过连接子连接相当于士兵装进木马，就可以偷运入城内外夹击（抗生素进入细菌胞内发挥作用），从而克服革兰氏阴性细菌的外膜穿透性差的问题。 图1 细菌的摄铁系统及特洛伊木马策略示意图 近日美国Hsiri公司和圣母大学等机构科学家联合起来利用以上策略成功将达托霉素通过连接子连接上鲍曼特有的铁载体Fimsbactin A类似物制备成“特洛伊木马”应用于抗鲍曼不动杆菌的体内外研究，取得了较好的效果。
首先，研究人员合成了达托霉素-铁载体的缀合物，合成路线见图3，随后对缀合物进行了体外实验。MIC实验显示缀合物对多株MDR鲍曼的MIC均为微摩尔级别，但对其他种类细菌却无效果（表1）。体内实验显示静脉注射高达250 mg/kg的缀合物对ICR小鼠无毒性作用。在鲍曼致ICR小鼠败血症模型中，阴性对照盐水组和达托霉素治疗组均死亡，而缀合物高剂量组（25 mg/kg）的小鼠存活率为80% (4/5)，中剂量组 10 mg/kg存活率为80% (4/5)，低剂量组5 mg/kg 的存活率为20% (1/5)。值得注意的是，研究人员提到此文木马策略与传统的策略可能不同，实际上，达托霉素作用机制被认为是作用在细胞膜上使细菌细胞膜完整性破坏而内容物外泄致细菌死亡的，达托霉素进入细胞膜增多应该无意义才对，因此研究人员推测缀合物进入细胞膜后是整体起作用的，而不是通过酶水解后释放游离的达托霉素起作用的。 图3 缀合物的合成路线 表1 缀合物的MIC实验 最后，研究人员提出，缀合物是否成功依赖于缀合物3个部件的不断优化，包括抗生素的种类，连接子的种类和铁载体的种类。（见图4） 图5 缀合物的优化策略 参考文献： Manuka Ghosh, et al. Targeted Antibiotic Delivery: Selective Siderophore Conjugation withDaptomycin Confers Potent Activity against Multidrug Resistant Acinetobacter baumannii Both in Vitro and in Vivo. J. Med. Chem. 2017. |
|
|
来自： 新用户76823061 > 《待分类》
