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自从1991年美国危重病医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）首次推出脓毒症定义以来，脓毒症的概念约每10年就有一次进展，分别经历了Sepsis 1.0、Sepsis 2.0及Sepsis 3.0时代。目前，全世界脓毒症领域专家已达成Sepsis 3.0共识。脓毒症定义本身的更新体现了全球研究者对脓毒症的认识逐步加深，从脓毒症的临床征象逐渐向其发病本质不断深入。同时，脓毒症的治疗也在发生显著改变，推动脓毒症研究的进展并为脓毒症患者带来更大的帮助。 一、治疗新理念的临床实践 最初的脓毒症概念是将其定义为感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），即'Sepsis 1.0'；但在临床实践过程中，该定义暴露出过于宽泛的缺点，很多非特异性过程都有可能被归入脓毒症范畴，导致了该定义特异性不高的缺陷。2001年，SCCM/ACCP/欧洲危重病医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）等举行了华盛顿联席会议并推出Sepsis 2.0定义。该定义在Sepsis 1.0的基础上，参照恶性肿瘤的TNM分级系统，在4个方面对脓毒症的诊断做了进一步细化。这4个方面分别是易感因素（pre-disposition，P）、打击性质（insult，I）、机体反应（response，R）以及伴发器官功能障碍（organ dysfunction，O），简称PIRO系统。但是，该细化标准多达21条，且对临床治疗及预后评估没有太多的帮助，无法在临床实践中进行推广。最终，来自SCCM和ESICM的19名专家于2016年颁布了脓毒症的新版本，即'Sepsis 3.0'。该定义指出脓毒症是宿主对感染产生的失控性反应，并出现危及生命的器官功能障碍之临床综合征。新的定义提高了脓毒症诊断的等级，这无疑大大改善了定义的特异性，摆脱了既往脓毒症定义中特异性差的诟病。同时Sepsis 3.0增加了快速诊断标准，即对于重症监护病房（intensive care unit，ICU）的感染或可疑感染患者，当序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分，在排除感染之外原因后，因感染导致增加值≥2分时，诊断为脓毒症；对于非ICU的感染或可疑感染患者，快速SOFA（quick SOFA，qSOFA）评分出现2项或2项以上［收缩压≤100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸频率≥22次/min，意识改变］异常时即可认为是脓毒症的高危人群。这极大地方便了临床医师在实践中快速甄别脓毒症，从而利于脓毒症治疗的进行。 近年来，临床实践也推动了脓毒症早期目标导向（early goal directed therapy，EGDT）治疗理念的变化。EGDT是指对于脓毒症休克患者尽早进行抗生素治疗并采取目标导向性液体复苏，这个概念最早提出于2001年，一经推出就极大推动了脓毒症规范化治疗，在脓毒症研究领域具有重要地位。2004、2008、2012年3次的拯救脓毒症运动指南都将EGDT作为重要的治疗措施进行推荐。然而，随着时间的推移，临床实践的情况有所变化。最近3个大规模临床多中心试验结果（ProCESS、ARISE、ProMISe）在新英格兰医学杂志相继发表，提示EGDT并没有改善脓毒症患者的预后，这与最初研究显示的显著疗效（46.5% vs 30.5%）相去甚远。但是，经过深入分析发现，这可能与临床实验入选人群的病情较轻有关，还有可能是由于在临床救治过程中医师采用了其他指标进行治疗，却同样达到了复苏的效果。例如，临床医师可能仅仅依靠血压、心率等基本体征就可以完成复苏的治疗过程。值得注意的是，上述临床研究并没有说明EGDT的理念是错误的，患者的具体情况不同应该采取针对性的治疗措施，还提示在临床实践过程中相应的观察指标可以作相应调整，可操作性强、连续性指标更易为临床医师所采用。 二、监测分析手段的革新 值得指出的是，此次Sepsis 3.0定义的更新也得益于大数据（big data）分析手段的进步。脓毒症领域的专家从大量病历资料数据中深入分析，筛选出3项用于快速甄别脓毒症高危人群的指标，即qSOFA评分。其实，在很早之前，就有专家通过对大量脓毒症患者的生命体征数据进行汇总分析，发现心率、血压在病情变化时波动更灵敏的患者预后相对较好，该现象为判断患者病情预后提供更多线索。 大数据的概念最早提出于2008年，一篇名为'big data'的论文在著名的《自然》杂志上公开发表，将大数据的理念带入人们的视野。大数据也可理解为海量数据，其概念形成与计算机的应用及发展密不可分。只有计算机才有可能做到实时收集到海量的患者数据并给予解析，提取出有价值的信息，甚至直接给出诊断或治疗方案。目前，较为知名的医疗大数据是美国麻省理工学院参与开发的重症医学信息数据库（medical information mart for intensive care，MIMIC）数据库，该数据来源于贝斯以色列女执事医学中心2001~2012年6万多例ICU危重患者的住院信息，数据库免费向全球开放，可支持研究人员进行大量的临床研究。我国解放军总医院的医疗大数据中心已于2017年获得国家工程实验室的批准立项，期望在不远的将来，形成我国高质量的医疗大数据库。在影像学诊断领域，利用大数据学习的计算机系统已经在某些方面不亚于，甚至超过了临床医师的工作效能，如果再进一步经过伦理学、医疗法律法规等的相关论证，有可能对现有的医疗模式产生深远影响。大数据极大地延伸了医师的智慧，可加快整个医疗过程，大数据未来必将广泛应用于医疗保健领域，形成医学发展的新形势。 此外，作为无创、实时、便捷的监测手段之一，超声检查在脓毒性休克患者救治中的应用日益广泛。通过应用超声对患者血管参数、心脏搏动状态、肺水肿改变等多方面的直接监测，医师可对脓毒性休克患者实施准确的容量管理和救治，被喻为'可视化的听诊器'。相对于传统的容量指标包括中心静脉压、脉搏变异度等，超声检查具有无创、快捷、费用低等优势，符合危重症患者救治的特点和要求。近年来，随着超声检查在危重症患者救治中的推广应用，相应的治疗方案逐步形成共识，例如重症患者肺部超声（lung ultrasound in the critical ill，LUCI）、床旁肺超声方案（bedside lung ultrasound in emergency，BLUE）、肺部超声指导的液体管理方案（the fluid administration limited by lung sonography protocol，FALLS）连续推出，进一步推动了超声检查在危重症领域的应用与发展。 三、脏器支持手段不断进步 连续性肾替代治疗（continous renal replacement theraphy，CRRT）对于脓毒症的影响许多地方还存在争议。部分学者认为CRRT可改善合并肾功能损伤脓毒症患者的预后。一项探讨肾脏替代治疗与病死率关系的荟萃分析显示，肾脏替代治疗可降低脓毒症患者病死率。最近一项多中心前瞻性队列研究证明，早期进行肾脏替代治疗可改善老年脓毒症患者的预后。肾脏替代治疗有利于脓毒症患者水、电解质及酸碱平衡的调控，有利于维持内环境的稳定，因此，通过对多种因素的非特异性调节作用，持续血液净化可改善脓毒症患者的循环状态，这一点在2016年拯救脓毒症运动指南中仍旧得到推荐。再者，人工肝技术迅速发展，对于伴有严重肝脏损伤的脓毒症患者，应用人工肝技术可暂时改善由于肝功能损害造成全身凝血功能恶化及高胆红素血症，为患者的康复创造时机。需要提出的是，作为心肺功能的重要支持手段，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的应用越来越广泛，国内开展ECMO的医院在逐年增加。ECMO的原理是将血液从体内引到体外，经膜肺氧合后再用泵将血灌入体内，可进行长时间心肺支持。ECMO能替代心肺部分功能，使全身氧供和血流动力学处在相对稳定状态，纠正内环境紊乱，从而赢得宝贵的救治时机，这一点在危重脓毒症幼儿的救治中尤其具有重要价值。而对于脓毒症休克时心、肺、肾多个器官同时衰竭的患者，则需要联合进行ECMO与CRRT的同时支持治疗，可迅速纠正低心排、极度低氧，并有效调控电解质及容量负荷，稳定血流动力学，为病因治疗赢得宝贵时间。虽然开展这种治疗需要更高的条件，但经过逐渐发展，近年来成功的病例逐渐增多。 经鼻高流量吸氧（high-flow nasal cannulae，HFNC）是近年来出现的一种新的无创通气方式。HFNC通过输送高于患者吸气峰流速的高流量空氧混合气，并辅以加温（37%）湿化（湿度100%）的功能，可以增加患者的肺泡通气量，改善氧合，降低呼吸功；其加温湿化作用符合气道生理，可维持呼吸道纤毛功能，促进排痰。与无创通气的面罩相比，HFNC舒适度高，不会造成胃胀气，也不影响咳痰、饮水进食、说话，其功效并不亚于传统的无创面罩。还有一些研究者开始尝试头罩式无创通气，以取代体验感较差的面罩，目前还在进一步的临床试验中。随着临床证据的进一步累积，经鼻高流量吸氧和头罩式无创通气有望在未来拯救脓毒症指南中得到相应评价。 四、后期康复日益受到重视 长期随访发现，一部分严重脓毒症患者虽然在早期的治疗当中受益，但他们的远期生存率却相对较低。以脓毒症患者为代表的部分重症存活患者甚至出现了出院后病死率大幅增加的现象。在20世纪90年代，有学者比较了同时期住院的脓毒症患者和非脓毒症患者的病死率，证实在发病后存活时间超过180 d的患者中，脓毒症患者在随后6个月的（即住院后181~365 d）病死率是对照组患者的3.4倍。不仅如此，在发病后存活超过2年的患者中，直到第5年，这些脓毒症患者的病死率仍然是对照组患者的2.2倍。其他研究者也得出类似的结果，严重脓毒症存活患者出院后的病死率远高于对照组。另据报道，在ICU中使用机械通气患者与未使用机械通气的患者、以及在普通病房接受常规治疗的患者相比，具有较高的病死率。 研究证实，相当比例的脓毒症患者在转出ICU后仍然存在不同程度的认知、运动神经功能损伤，并可能出现抑郁、焦虑和创伤后应激障碍等心理障碍，称之为'ICU获得性衰弱综合征'。他们在后期发生心脑血管疾病、慢性肾衰的风险较高，还可能伴有尿失禁、视听能力下降等问题。对于发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的存活患者，即使在肺功能检查显示正常或轻度异常的条件下，患者普遍存在呼吸困难和运动耐量降低的现象。除此之外，还有部分存活者出现声门下狭窄和严重的外貌改变。上述资料表明，急性期的加强治疗固然重要，但后期的康复治疗同样不能忽视。只有后期的康复治疗得以全面实施，才能真正帮助患者彻底摆脱病患带来的负面影响，提高远期生存率。 大量研究表明，患者早期活动可显著缩短ICU住院时间，改善远期预后。在采取适当保护措施的前提下，即使患者还必须携带氧气、监护设备甚至呼吸机等生命支持仪器，也是能够进行适当的早期康复锻炼的。积极通过辅助器械帮助患者进行阻力、控制力的一系列运动训练，促进患者康复。目前，我国的危重患者早期康复治疗还处于起步阶段，但其治疗理念得到越来越多重症医师的认同。 五、脓毒症的生物靶向治疗：还在路上 脓毒症领域的科学家自20世纪70年代以来，一直在努力制造针对特定生物靶点的'魔弹'，从而逆转脓毒症发生与发展进程。从早期白介素（interleukin，IL）-1、IL-6等，再到后来的肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）、活化蛋白C等。但临床试验相继失败，结果令人沮丧，其中比较重要的是抗TNF-α多克隆抗体和重组人活化蛋白C药物的研制失败。2010年，阿斯利康制药公司在日本开展了一项AZD9773（抗TNF-α多克隆抗体）双盲、安慰剂对照、剂量递增Ⅱ期临床试验，旨在评估该药治疗严重脓毒症/脓毒性休克患者的安全性与耐受性以及药动学特性。结果显示，AZD9773在严重脓毒症/脓毒性休克患者中耐受性良好，且具有剂量相关性药动学特征。然而，随后的全球范围内大样本AZD9773 Ⅱb临床研究（NCT01145560）并未取得理想研究结果，试验组相对于安慰剂组未能显著提高患者的生存能力，这直接导致了后续研究的终止。另一个失败的药物是重组人活化蛋白C（recombinant human activated protein C，rhAPC）。rhAPC于2002年获得美国食品与药物管理局的批准上市，用于严重脓毒症的临床治疗。然而，随后的一系列上市后临床观察未能显示出rhAPC在治疗严重脓毒症和脓毒性休克中的疗效，反而出现较多的出血相关药物不良反应，最终导致该药物主动退出市场。目前，另外一个有希望的靶点是晚期炎症介质——高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）。HMGB1不仅是重要的晚期炎症因子，还与机体的免疫功能密切相关，其可干预的时间窗出现较晚且持续时间更长，因而提示针对HMGB1的干预可能有助于脓毒症及MODS的预防与治疗。 虽然目前还没有找到脓毒症治疗的'魔弹'，但随着对脓毒症病理生理机制研究的深入以及新的生物标志物不断被发现，期盼在不远的将来，我们能够对脓毒症发生发展类型及病程进行精准评估，为进一步有效干预提供新的契机。 六、小结 总之，脓毒症并非一种独立的疾病，而是在不同疾病基础上感染加重所致机体器官功能障碍的临床综合征，其发生发展牵涉到多个脏器系统，具有复杂的病理生理机制。因此，脓毒症的治疗不仅体现在治疗手段的进步，更依赖于人们对其发病本质的深入了解。目前，许多问题仍存争议，如复苏液体的选择、血液净化的时机、激素的使用等。但无论如何，脓毒症患者的成功临床救治离不开不同专业医护人员的团结合作，这一点在汶川地震、昆山爆炸、天津'8.12'特大爆炸等重大抗灾抢险任务中都经过了实践的检验。以重症医学为平台的多学科协作救治体系发挥着重要作用，在这个体系中，脓毒症患者的病因治疗以及生命支持问题都可以得到较好的解决。不可否认的是，脓毒症难题正日益受到关注，随着对脓毒症认识的不断深化，有望在不远的将来，脓毒症基础研究和临床救治能够取得实质性突破。 [引用本文]: 刘辉, 冯永文, 姚咏明. 脓毒症治疗新进展 [J/CD] . 中华重症医学电子杂志,2018,4( 4 ): 299-303. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2018.04.001 |
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