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脓毒症（SEPSIS-3.0定义）是指机体对于感染的失控反应所导致的威胁生命的器官功能障碍。严重的脓毒症和脓毒性休克在重症监护病房(ICU)病死率极高，临床也一直在努力开发新的脓毒症治疗的干预措施。尽管已经取得了一些进展，但脓毒症治疗仍然面对重大挑战。 2019年， Journal of Thoracic Disease发表的题为《乌司他丁与脓毒症患者死亡率降低的相关研究》的学术论文，探讨了一种从人尿液中分离纯化后得到的胰蛋白酶抑制剂——乌司他丁，在ICU合并脓毒症和/或脓毒性休克患者中的疗效。基于此，本报有幸采访到该项研究的通讯作者，芜湖市第二人民医院陈尚华教授，请陈教授为我们进一步解读研究结果，分享研究的临床意义。 陈尚华 教授  主任医师，芜湖市第二人民医院重症医学科主任 皖南医学院兼职副教授，硕士生导师 中华医学会安徽省重症医学分会常务委员 芜湖市医学会重症医学分会主任委员 安徽省医师协会多器官功能支持专业委员会常务委员 中华医学会安徽分会肠外肠内营养学分会重症营养支持学组委员 2006年起参加组建重症监护病房，致力于重症医学的临床研究，每年参加数百例重症患者的救治，具有丰富的临床经验，并主持完成芜湖市科技成果一项，发表论文数篇。 访谈内容精萃： 《论坛报》：请您介绍下，目前我国临床使用乌司他丁在脓毒症患者中的应用情况如何？ 陈尚华教授：脓毒症是ICU里常见的一种急危重症，病死率高达50%。在脓毒症的发病过程中，失控的全身级联炎症反应是最主要的死亡原因。因此，如何有效控制炎症，成为脓毒症治疗的关键。在国外，既往已开展了一系列针对特定炎症通路的临床试验，结果均以失败告终，目前临床仍然没有十分有效的抗炎治疗方案。 乌司他丁是一种存在于人类血液和尿液中的丝氨酸蛋白酶抑制剂。它的抗炎机制包括抑制多种致炎蛋白酶的作用、保护内皮细胞、稳定血管内皮、改善微循环，改善凝血功能障碍等。实际上，乌司他丁已在临床上应用了很多年，既往部分临床研究，针对其在脓毒症中的疗效，得出了相互矛盾的结果。绝大多数研究显示出乌司他丁治疗脓毒症有疗效明显，但另一些研究未能证实这些结果，认真分析，可发现此类研究大多样本量太小，缺乏足够的病例数，或样本变异过大，缺乏对重要混杂因素的适当控制，导致研究效力降低。因此，我们根据本院病例，探寻真实世界中乌司他丁治疗脓毒症的疗效和安全性，探讨抗炎治疗是否能够降低脓毒症患者的病死率。 《论坛报》：近期，您和您的团队开展的一项考察使用乌司他丁对脓毒症重症患者死亡率影响的研究，发表在Journal of Thoracic Disease上，能否请您介绍下，开展这项研究的背景、研究设计和结果？ 陈尚华教授：该回顾性研究纳入了2014~2017年间，入住芜湖第二人民医院ICU的脓毒症患者。研究入选标准为：入住ICU后第一天诊断为脓毒症患者，诊断符合SEPSIS-3.0的定义。排除标准为：(Ⅰ)孕妇；(Ⅱ)18岁以下患者；(Ⅲ)过敏等乌司他丁禁忌症患者；(Ⅳ) 终末期没有复苏的患者(NDR)；(Ⅴ)脓毒症患者入院后在其他医院治疗3天以上。 目前，临床尚没有关于开始使用乌司他丁的临床实践指南，因此药物的剂量主要由本院主治医生裁定。虽然乌司他丁的剂量没有标准的治疗方案，但是基于多年临床经验，我们中心已经将其标准化为200000 u TID，即每日总剂量60万单位。。 研究的主要终点为28天的全因病死率，次要终点为呼吸机通气时间和ICU住院时间。此后我们使用多因素回归模型评价结局指标与乌司他丁的相关性。 研究共入组297例符合“SEPSIS-3.0定义”的患者。深度筛查排除34例患者，其中13例拒绝接受心肺复苏，15例从其他医院转至我院ICU患者为脓毒症晚期，2例孕妇，4例未满18岁。最终纳入263例患者进行分析，其中101例患者死亡，162例患者存活。（图1） 图1患者入组流程图 结果显示，研究纳入263例患者，28天全因病死率为38%。应用乌司他丁的患者死亡率明显低于对照组（31% vs 55%；p<0.001）。通过多因素回归模型矫正年龄、评估MODS得分、血管升压药应用以及患者类型后，我们发现应用乌司他丁可以显著降低患者死亡率（OR：0.317，95% CI：0.158-0.621；P=0.001）。（图2） 图2 治疗组和对照组的Kaplan-Meier曲线 《论坛报》：通过这项研究，您认为是否会影响您在临床实践中使用乌司他丁？我们应如何规范地应用这一药物？ 陈尚华教授：目前在临床应用乌司他丁治疗脓毒症并没有指南可以参考，在我们研究中，非常有价值的发现是：①我们的研究病例选择都是符合最新诊断标准SEPSIS-3.0定义的，因此这个结果可以适用于这个诊断标准的患者；②在这个研究中发现任何感染因素都不影响最终的疗效，这也可以作为临床用药的参考；③其中有效的病例有35%是与CRP的下降直接相关的（图3），这提供了支持乌司他丁直接抗炎的证据，但是还有很多其他抗炎的途径没有明确的体现出来，还需要更多探索。 图3 因果中介分析的敏感性分析 《论坛报》：您如何看待乌司他丁在我国临床中的应用前景？ 陈尚华教授：虽然乌司他丁在中国没有脓毒症的适应证，但在临床专家的实践中，已被尝试用于脓毒症患者的救治，并发现了其较为确切的疗效，如降低死亡率等。另外，对于乌司他丁在脓毒症的应用已有不少的研究报道。目前，乌司他丁在印度有脓毒症的适应证，现在在国内也有III期临床研究正在进行中。而真实世界研究可能是这种上市多年药物的一个比较有价值的研究方法，更能够帮助到临床医生，值得继续深入探索。 参考文献 1. Scientific Reports.(2018) 8:14360.DOI:10.1038 / s41598-018-32533-9. 2. J Thorac Dis 2019;11(5):1911-1918 | http: // dx.doi.org /10.2103 / jtd.2019.05.03. |
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