转载丨从一例晚期卵巢癌诊治，探索治疗方案的优化

病例作者

病例介绍

基本情况：

患者卢某，1965年生，既往有高血压病史。因“发现盆腔肿物1年，下腹痛5天”入院，外院胸腹盆腔CT示“考虑双侧卵巢肿物并广泛腹膜、肠系膜、淋巴结转移，肝脏局部肝实质考虑转移灶”。

初始手术治疗：

2016年12月行“腹腔镜探查+中转开腹+全子宫双附件切除术+大网膜+阑尾切除术+直肠上段切除吻合术+膈下肿物消融术”。

术后病理：双侧卵巢符合子宫内膜样腺癌（中分化），侵犯子宫肌层，双侧宫旁可见癌，大网膜脂肪组织中可见癌，直肠上段肠壁浆膜层及灶性深肌层可见癌巢浸润，余未见癌。

诊断：

卵巢中分化子宫内膜样腺癌IVb期。

初治化疗：

患者分别于2017-01-09、2017-02-07、2017-03-02、2017-03-22、2017-04-12及2017-05-04行6疗程TC方案（紫杉醇+卡铂）静脉化疗，第3疗程开始加用贝伐珠单抗400 mg静脉滴注。

治疗前查CA125 1104.0 U/ml，CA199 55.6 U/ml，CA724 31.8 U/ml，HE4 888.1 pmol/L，第1疗程化疗后妇科肿瘤标志物均降至正常范围，化疗结束后查CA125 7.2 U/ml，影像学检查未见异常，临床评估为完全缓解。

维持治疗：

患者为晚期卵巢癌不满意减灭术后，且经济条件好，强烈要求维持治疗，初始化疗期间已联用贝伐珠单抗。然而，该患者BRCA1/2基因检测提示无突变！

那么，接下来患者能否进行维持治疗？维持治疗的用药如何选择？

2017年美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌指南对于这类患者推荐：1、参加临床试验；2、随访观察；3、口服抗血管生成药物——帕唑帕尼（但Kim等研究发现该药对东亚人群并无益处）；4、紫杉醇（GOG 178，推荐紫杉醇135～175 mg/m²/4周×12个疗程，证据等级为2B级）；5、应用贝伐珠单抗。然值得注意的是，GOG 218研究的最终结果表明，贝伐珠单抗用于维持治疗不改善卵巢癌患者总生存，仅对于IV期卵巢癌患者可能带来生存获益。

而2017年3月中旬SGO提前公布的SOLO2研究结果提示，在BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中，相较于安慰剂，奥拉帕利单药维持治疗显著改善PFS（研究者评估的PFS，HR=0.3，19.1个月vs5.5个月）。此外，还有研究提示，抗血管生成剂西地尼布+奥拉帕利显著延长铂敏感复发卵巢癌PFS（联合治疗组17.7个月，奥拉帕利单药治疗组9个月，P=0.005）。其亚组分析还显示，gBRCA wt/u患者接受奥拉帕利+西地尼布组的PFS同样显著获益（16.5个月vs5.7个月，P=0.008），而gBRCAm组患者则仅有轻微升高的趋势，两组差异并无统计学意义（19.4个月vs16.5个月，P=0.16）。

因此，2017-05化疗结束后，在充分知情同意的情况下，该患者开始奥拉帕利50 mg bid口服，半个月后加量至100 mg bid，7月份加至200 mg bid，8月份开始300 mg bid维持至今。同时，每21天行贝伐珠单抗400 mg静脉滴注治疗一次，维持至今。目前，患者每3个月定期行妇科肿瘤标志物检查，每半年行全腹CT平扫+增强，均未见异常，至今完全缓解33个月。

病例小结：

该病例为初治晚期卵巢癌患者，BRCA基因检测无突变。患者经初始治疗（手术+TC方案静脉联合化疗+贝伐珠单抗靶向治疗）完全缓解后应用奥拉帕利及贝伐珠单抗联合方案进行维持治疗，目前仍处于缓解状态，用药反应良好。

表 科室管理的类似病例（无BRCA突变）

通过此上述诊治经过可见，为BRCA阴性的初治中晚期卵巢癌患者寻求最佳、最适合的维持治疗方式，仍是临床值得探讨的问题。值得庆贺的是，PAOLA-1研究给出了答案！

且看PAOLA-1研究

PAOLA-1研究纳入新诊断的FIGO III-IV期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者。研究中34%患者为HRD阴性、29%患者为tBRCAm、48%患者为HRD阳性、19%的患者HRD阳性但不包括tBRCAm，其余18%患者HRD状态未知。

PAOLA-1研究设计

PAOLA-1研究达到主要研究终点，研究者评估的mPFS为奥拉帕利+贝伐珠单抗22.1个月与安慰剂+贝伐珠单抗16.6个月，HR=0.59。

基于BRCA突变情况的mPFS分析提示，存在tBRCAm突变的患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组mPFS可达37.2个月，优于安慰剂+贝伐珠单抗的21.7个月；而不存在tBRCAm的患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的mPFS为18.9个月，仍优于安慰剂组的16.0个月。

基于HRD状态的mPFS分析数据同样可见，HRD阳性包含tBRCAm的患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗的mPFS可达37.2个月，远高于安慰剂+贝伐珠单抗的17.7个月；HRD阳性但非tBRCAm的患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗的mPFS为28.1个月仍远优于安慰剂+贝伐珠单抗的16.6个月。

PAOLA-1研究中，研究者可根据患者的意愿选择终止治疗方案。因此，该研究终止治疗的比例相比其他研究高。

通过PAOLA-1研究数据可见，在一线贝伐珠单抗标准治疗的基础上，加入奥拉帕利维持治疗，在ITT人群中可获得有统计学意义的PFS改善。对于预先指定的亚组分析显示，肿瘤组织存在BRCA突变患者和HRD阳性患者，具有最大的PFS获益，特别是HRD阳性患者可获得PFS显著延长 （37.2月对17.7月，HR=0.33）。

奥拉帕利与贝伐单抗联合使用的安全性与既往两个药物的试验中观察到的基本一致，耐受性和生活质量无显著影响。

专家点评

病例点评专家

该病例患者治疗年代较久，在2017年初，没有关于BRCA阴性一线维持治疗的报道和经验可供参考。在充分知情同意的基础上，我们参考STUDY4即奥拉帕利加西地尼布的结果，联合用药能提高BRCA阴性者的治疗效果，推荐该患者采用奥拉帕利加贝伐珠单抗维持治疗，与PAOLA-1的研究思路不谋而合。该患者获得33个月的PFS，而且到目前为止还没有复发的迹象，这对于一个IVb期患者来说，效果是相当不错的。

该患者虽为BRCA阴性，但结合其良好的用药效果，不排除其有HRD阳性的可能。最近，我们对其补做HRD通路相关基因检测，发现为GSS-High，很有可能就是一个BRCA阴性、HRD阳性的患者。

对于有BRCA突变的患者，SOLO1研究给我们提供了答案，使用奥拉帕利能延长中位PFS达36个月。对于无BRCA突变的患者，建议完善BRCA及HRD相关基因检测，以选择最佳治疗方案。而对于HRD阴性的患者，还需要继续寻找有效的维持治疗方法，任重道远！