中外专家对话：卵巢癌一线治疗的新纪元已经来到！​

随着新数据的发布，卵巢癌治疗将进入一个新的变革时期。

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，被称为“女性的隐形杀手”。根据WHO Globocan 2018的数据：卵巢癌一旦发现，70%以上是晚期，且容易复发，严重威胁女性健康。

 

随着近年精准治疗的发展，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已成为卵巢癌患者的全新选择。本次在ESMO 2019会议中重磅公布的PAOLA-1研究显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗应用于初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，相比贝伐珠单抗单药，对有无BRCA突变的卵巢癌患者均有明显获益，结果令人鼓舞。

 

在ESMO现场，《医学界》也有幸邀请到了几位卵巢癌的学界大咖，专家们就卵巢癌一线及维持治疗、PARP抑制剂的应用等焦点问题展开了精彩对话。

这次讨论的参与嘉宾为—— 

卵巢癌学界大咖精彩对话视频

晚期卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，请问治疗过程中最难解决的问题是什么？

刘继红教授：卵巢癌是妇科恶性肿瘤的治疗难点，也是研究热点。卵巢癌治疗的主要问题是晚期病例多、早期诊断困难。对于晚期卵巢癌来说，治疗中最大挑战是多数患者在三年内会复发，并且多数病人在复发后很难再治愈。正因如此，我们觉得一线治疗十分重要。如果我们的一线治疗能让患者在初治时就不复发或晚复发、少复发，可能可以在整体上改善患者的治疗效果。比如，如果患者晚复发，她可能再次对化疗药物敏感。所以如今很多医生学者都关注着一线治疗、尤其是手术和化疗完成后的维持治疗。

您在治疗卵巢癌患者的过程中，觉得最大的挑战是什么？

Isabelle Ray-Coquard 教授：最大的挑战就是预防复发。卵巢癌一旦发现，70%以上是晚期，且容易复发。我们需要采取两大措施来增加总生存：1.精准的外科手术，尽量做到完全切除；2. 规范的系统性治疗。系统性治疗包括以铂类为基础的化疗和贝伐珠单抗等，而如今我们还增加了PARP抑制剂。

对于卵巢癌一线治疗后复发率高的问题，目前的解决方案是什么？

刘继红教授：正如刚才Ray-Coquard教授所说，一线治疗如果能尽最大努力减瘤，对改善患者的预后、减少复发是有好处的。一线的化疗药标准必须足量足疗程，要用标准的治疗。随着现在分子医学、精准医学的发展，靶向药物的出现，一线的维持治疗方面有了很好的新药物，能够使卵巢癌患者的复发时间无进展生存期（PFS）明显延长。在这次ESMO会议上，我们听到的三个关于PARP抑制剂的新研究报告共同的结果是改善PFS，减少了复发。

 

林仲秋教授：要解决卵巢癌一线治疗后复发率高的问题，必须把一线治疗做好。一线治疗要做好有两个关键点：1. 手术要尽力做到“越干净越好”；2. 做完手术以后规范的化疗。这两步做完以后，能不能再加上一些其他的措施比如维持治疗，是我们近年来关注的课题。

 

抗血管生成药物如贝伐珠单抗在临床上已经应用了很多年，它被证明可以延长PFS 3-4个月左右，但未能延长整体的总生存（OS）。而去年的SOLO1研究中，PFS可以延长到36个月以上。所以对有BRCA基因突变的人群，获益确实是很大的。

 

但问题在于，SOLO-1适用的人群，只是有BRCA基因突变的，这一部分患者只占全部患者的20%左右。也就是说，获益的患者还是少数，还有80%以上患者不能从PARP抑制剂里获益。

 

如何扩大受益人群，是近年研究的热门。今年的PAOLA-1、PRIMA等研究都集中关注了一线治疗的维持治疗，这些研究纳入了没有基因突变的人群。所以今年的几项研究结果扩大了应用PARP抑制剂的人群范围。

SOLO1研究显示奥拉帕利对于BRCA突变患者的突破性疗效，对于新诊断卵巢癌患者，BRCA检测，目前是怎么样的情况？是不是应该对所有患者进行检测？

吴小华教授：1.如果只通过家族史、病理亚型的条件进行筛选，都会漏掉BRCA突变阳性的患者，因此我们推荐所有新诊断的卵巢癌都应该进行BRCA基因的检测。

2.我们也推荐对任何时间诊断的卵巢癌做基因检测。比如说患者在第一次诊断的时候没有检测，则复发以后或者再次诊断的时候应该检测。

3. 只做胚系（germline）检测可能不够，还应该做肿瘤组织检测。

4. 只做BRCA基因突变可能不够，可能需要做一个基因panel，如BRCA1、BRCA2和RAD51等等。

 

关于BRCA突变，我国目前的现状是：不到30%的卵巢癌的患者做了基因检测，这数量是不够的，肿瘤组织检测可能占的比例更低，大概不到10%。我国对新诊断卵巢癌基因检测的重视是从2014年开始的，检测机构很多，但质量还存在问题。并且目前价格较贵，医保还不能完全覆盖。

吴小华教授：请问欧洲卵巢癌患者中有多少会做BRCA突变基因检测？

Isabelle Ray-Coquard 教授：这个问题很好。总体来说，我们没有确切的数据，对此问题的认知来源于我们的一些大型中心。在法国，我们先做肿瘤组织检测，然后再做胚系检测。在欧洲的一些中心尤其是我的医院，检测率可能还是比较低的，可能约有60%-70%。医保会覆盖这项检测的费用，包括体系和胚系突变。

吴小华教授：请问在欧洲有多少患者检出gBRCA突变？

Isabelle Ray-Coquard 教授：PAOLA-1中我们在患者入组前就进行了肿瘤组织检测，大约26%-27%有突变，包括体系BRCA和胚系BRCA突变。

PAOLA-1研究入组的患者未对BRCA突变进行区分，研究的背景是什么？为什么采用这样的研究设计？

Isabelle Ray-Coquard 教授：并不是完全没有区分。由于BRCA是主要的预后因素之一，所以我们在纳入患者之前就根据BRCA突变进行了分层，因为我们要确保两臂之间的平衡。关于试验设计，我们注意到奥拉帕利在卵巢癌患者中的获益独立于BRCA突变，并且PARP抑制剂联合抗血管生成药物具有协同作用，所以我们希望探索PARP抑制剂联合抗血管生成药物在所有卵巢癌患者一线治疗中的获益，而不仅仅是BRCA突变的患者。

 

PAOLA-1研究的主要结论是什么？对卵巢癌一线治疗的影响有哪些？

Isabelle Ray-Coquard 教授：PAOLA-1/ENGOT-ov25是一个随机双盲III期临床试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，评估了在标准治疗贝伐珠单抗基础上联合奥拉帕利，对比贝伐珠单抗单药作为卵巢癌一线维持治疗的疗效。

与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，贝伐珠单抗单药组的PFS为16.6个月，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组疾病进展和死亡的风险降低41%[HR 0.59，95%CI 0.49–0.72；P<0.0001]。联合组显著提高了PFS，在未来，可能会改变临床实践。

 

随着SOLO1和PAOLA-1等研究的公布，新诊断卵巢癌患者经BRCA和HRD检测，会不会成为卵巢癌精准治疗的发展方向？

Isabelle Ray-Coquard 教授：正如我们提到的那样，PAOLA-1中最好的结果来自于BRCA突变亚组及HRD突变亚组，风险比（HR）分别为0.31和0.33。所以我们需要考虑在临床实践中进行这些相关检测。我也很高兴听听中国同行的意见。

 

吴小华教授：当然如此，去年的SOLO-1研究证明奥拉帕利能显著提高在gBRCA 或sBRCA突变患者的有效率、推迟复发，今年的PAOLA-1更加证明了这一点。

HRD阳性亚组（包括tBRCA突变的患者）中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的mPFS为37.2个月，贝伐珠单抗单药治疗组mPFS为17.7个月；而在HRD阳性亚组（不包括tBRCA突变的患者）中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的mPFS为28.1个月，贝伐珠单抗单药治疗组mPFS为16.6个月。

无论是SOLO-1还是PAOLA-1都告诉了我们HRD检测非常重要。但是我国HRD检测现在存在标准化的问题，希望我国能引进国际上比较有经验的公司的检测。

 

 

林仲秋教授：以前对于卵巢癌复发都是按照铂抵抗、铂耐药、铂敏感的方式来分类，但发展到现在，可能以后我们需要用生物学标记来给患者进行分类，如BRCA基因突变阳性或HRD阳性，等等。

根据这样的分类，我们能预测这些患者用PARP抑制剂的不同效果。如果是BRCA-1/2突变，通过SOLO-1的研究结果，我们能知道患者的mPFS可以达到52个月。根据今年的PAOLA-1研究结果，如果患者有HRD阳性，那么它的中位PFS就可以达到37个月。我们通过不同生物学的标记物能大概预测使用PARP抑制剂后的中位PFS可以达到什么程度、预测患者的预后。

我非常同意吴小华教授的意见，以后我们需要进一步开展BRCA基因和HRD检测，这些结果能指导临床的后续治疗，能帮助我们判断患者是否能获益、获益有多少。

维持治疗作为长期用药，如何看待不同方案的药物安全性和长期耐受性？

Isabelle Ray-Coquard 教授：我们在SOLO-1研究和PAOLA-1中观察到奥拉帕利的安全性是一致的，恶心、疲倦、贫血等副反应的发生率差不多，可能还少一些，贝伐珠单抗的毒性也并没有增加。我想提到的是，我们在PAOLA-1中监测停药的机制和SOLO-1不一样，患者决定停药的几率和SOLO-1比起来非常少。如果患者决定要停药时，我们会向研究者询问安全性的问题，如果是小的毒性问题，我们会去解决。SOLO-1中影响患者停药的毒性原因和PAOLA-1是一样的，但我们监测手段不同，而不是毒性反应不同。奥拉帕利与贝伐单抗联用没有影响患者对贝伐珠单抗的耐受性。

 

吴小华教授：从最早发布的Study19研究来看，奥拉帕利使用的时间是最长的。维持治疗是个长期的过程，需要有安全性、毒副作用要很低，服用很方便。奥拉帕利有一定的优势，它的主要的不良反应是贫血，经过纠正或者是三个月的稳定期、适应期以后，可以达到长期服用的标准，Study19 的患者用了6年也佐证了这一点。

 

刘继红教授：安全性是我们医生和患者都关心的问题，特别是在维持治疗方面。从目前已有的数据来看，PARP抑制剂的安全性挺好，尤其是奥拉帕利。在目前已经报道的研究当中，看起来它的毒性比较小，贫血、白细胞下降、血小板下降、疲倦、胃肠道反应等方面的副反应都比较轻。在几种PARP抑制剂当中，不良反应轻决定了奥拉帕利可能会更容易被接受。

 

并且这也决定了奥拉帕利可以与其他药物联合应用于作为维持治疗。如果两种药物都毒性比较大的话，或者是某一种比较大，我觉得再联合其他药物作为维持治疗恐怕就会很难耐受。所以PAOLA-1结果也给我们这样的一个提示。

 

 

林仲秋教授：关于奥拉帕利的安全性，从我们临床使用经验来看，跟公开的报道资料是差不多的。也就是说，不良反应头三个月是比较重的，这三个月过了以后，不良反应就会慢慢减轻。总的来讲，患者一般可以耐受奥拉帕利。虽然说它有一些不良反应，但是我们经过剂量的调整或者对症处理，大多数患者还是可以渡过前三个月。过了这三个月以后，不良反应减轻，所以奥拉帕利还是适合长期使用的。

《医学界》：谢谢各位教授的精彩对话，我们的讨论到此结束，相信随着这些新的数据发布，卵巢癌治疗又会进入一个新的变革时期。