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在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。 不过有的时候，调节性T细胞也会兢兢业业地“办坏事”，比如说在肿瘤中。有研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中[1]，抑制了自己杀灭癌细胞。 这不就拖后腿了吗？看来，如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，说不定能让杀伤性T细胞更好地施展，提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？ 基于这个思路，瑞士洛桑大学的研究人员开展研究，他们发现，CD36的表达增加是一种重要的代谢响应，让调节性T细胞能适应高乳酸水平的肿瘤微环境，促进了调节性T细胞在肿瘤微环境中的存活和聚集。 通过单克隆抗体等方法阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，在不破坏全身的免疫稳态的前提下，抑制肿瘤的生长。不但如此，阻断CD36还可以和抗PD-1治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。研究发表在了《自然·免疫学》杂志上[2]。 未治疗（a）与CD36单抗治疗（b）的示意图，紫色为杀伤性T细胞，蓝色为调节性T细胞，靶标为CD36，飞镖为CD36单抗 在研究的最开始，为了了解调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的，研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且对比了肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。 他们发现，两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36，它调控脂质的摄取，在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。除了乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。 在这么多种肿瘤模型中都观察到了CD36表达不同寻常的增加，这肯定不是偶然。因此，接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。 他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，和普通小鼠相比，两者全身的免疫稳态性并没有什么差别，效应T细胞和记忆T细胞的比例也是相似的。缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，包括CD44、CD103和杀伤细胞凝集素样受体G1的表达，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。 唯一的不同是，肿瘤内的调节性T细胞缺少CD36后，细胞表面标志物GITR和OX40表达减少，PD-1、CD25和CTLA-4则没有，表明CD36的表达调节效应调节性T细胞的抑制功能。 普通小鼠（蓝）和调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红）GITR（c）和OX40（d）表达水平的对比 另外，肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这也说明，CD36抑制了肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力，它们是介导免疫反应的重要因子。 这些结果意味着，CD36不是调节性T细胞维持全身免疫稳态的必需分子，它仅是肿瘤内调节性T细胞的抑制功能所必需的。 在实验中，研究人员还发现，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。 荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。过去的研究发现，线粒体代谢和适应性调节调节性T细胞的抑制功能和生存[3-6]，因此，研究人员检查了这些细胞中线粒体的情况。 他们发现，与普通小鼠或者是缺失CD36的外周调节性T细胞相比，缺失CD36的肿瘤内调节性T细胞的线粒体膜电位下降，这一现象已经被证明会在细胞凋亡早期就开始出现。电子显微镜观察也显示，这些细胞中线粒体数量更少，每个线粒体的线粒体嵴也更少（能量需求大的细胞线粒体嵴数量多）。 普通小鼠（左）和调节性T细胞CD36缺失小鼠（右）脾脏（上）和肿瘤（下）中的线粒体数量对比 除此之外，细胞的耗氧率降低，糖酵解速率提高，这表明，缺失CD36导致氧化磷酸化受损，细胞的代谢向糖酵解倾斜。 据此，研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。 那么CD36是通过谁来调节这种代谢适应性的改变的呢？对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。 经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。 最后，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。 另外，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。因此，单独抑制调节性T细胞可能是不够的，研究人员也尝试了同时使用阻断CD36和PD-1，对肿瘤的杀伤作用果然是“更上一层楼”，也延长了小鼠的生存期。 普通小鼠（蓝）、调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红）、接受PD-1单抗治疗的普通小鼠（黑）和同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）在肿瘤体积（e）和生存率（f）上的对比 总的来说，这项研究表明，肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，并在其中扼制杀伤性T细胞发挥功能，而这一切都是CD36赋予的，靶向抑制它，或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。 编辑神叨叨 全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。 课程亮点如下： 1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。 在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。 2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。 奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。 3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。 医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。 参考资料： [1] Spranger S, Spaapen R M, Zha Y, et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and T(regs) in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8(+) T cells.[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(200). [2] https://www./articles/s41590-019-0589-5 [3] Yang K , Blanco D B , Neale G , et al. Homeostatic control of metabolic and functional fitness of Treg cells by LKB1 signalling[J]. Nature, 2017. [4] Weinberg S E, Singer B D, Steinert E M, et al. Mitochondrial complex III is essential for suppressive function of regulatory T cells.[J]. Nature, 2019, 565(7740): 495-499. [5] He N, Fan W, Henriquez B, et al. Metabolic control of regulatory T cell (Treg) survival and function by Lkb1[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, 114(47): 12542-12547. [6] Beier U H , Angelin A , Akimova T , et al. Essential role of mitochondrial energy metabolism in Foxp3+ T-regulatory cell function and allograft survival[J]. The FASEB Journal, 2015, 29(6):2315-2326. 本文作者 | 应雨妍 |
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