 引用本文 摘要 目的：比较中美药物警戒制度在法律框架%组织机构和监测方式三个方面的不同，为完善我国药物警戒制度提供参考。 方法：采用文献分析法和比较研究方法!系统对比中美药物警戒制度。 结果：与美国药物警戒制度相比!我国药物警戒制度的法律框架不够完整。组织机构有所欠缺，监测方式有待完善。 结论：建议我国加快药物警戒法律法规体系建设，完善药物警戒的机构建设并加强药品不良反应主动监测。 关 键 词 药物警戒 pharmacovigilance，PV 2002年世界卫生组织（WHO）将药物警戒定义为：与发现、评估、理解和预防各种不良反应或与其他任何可能的药物问题有关的科学研究和活动[1]。药物警戒的目的是为了降低药品风险，实现药品风险-收益平衡，给患者带来最大化的益处。药物警戒包括药品不良反应（ADR）监测和围绕药品全生命周期的其他药品安全监管活动，即为监测和评估药品安全系统所做的一切必要活动，以证明按照所有利益相关者一致同意的安全指导原则，该系统能够良好运作。沙利度胺（反应停）药害事件的发生显示了药品监管全生命周期不完善的恶果：从药品上市许可授权，到发现畸形胎儿剧增病因的滞后，再到监管机构调查问题和采取行动的过程的迟疑，以及未能识别出药物与不良反应的因果关联关系等。该事件发生后!美国食品药品监督管理局（FDA）于1961年开始收集ADR报告，至今已建立起世界先进的药物警戒制度。我国药物警戒制度建设起步较晚，于1989年组建国家ADR监测中心.本文将我国和美国的药物警戒制度进行分析和比较,以期为我国药物警戒制度的建设提供参考。 一 法律框架 我国药物警戒制度的建设仍在起步阶段。新修订的《中华人民共和国药品管理法》（简称“新《药品管理法》”）第十二条第二款规定“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制[2]”，标志着我国首次将药物警戒制度立法。同时，该法规定药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划、开展药品上市后不良反应监测等活动，药物警戒活动的开展正式进入法制化轨道。通过整理研究以往我国法律法规发布情况表明，此前我国药物警戒活动主要围绕ADR的监管。2001年修订的《中华人民共和国药品管理法》第七十一条规定“国家实行药品不良反应报告制度”，提示我国正式开始ADR监测工作。2004年《药品不良反应报告和监测管理办法》要求药品生产、经营企业和医疗机构主动收集并及时报告药品不良反应，要求国家、省、市和县级药品不良反应监测机构进行不良反应报告的收集评价及反馈。2011年5月修订版《药品不良反应报告和监测管理办法》正式发布，进一步明确了地方部门的职责和规范的上报程序（包括药品不良反应个例、群体药品不良事件、境外严重药品不良反应的上报程序和定期更新安全报告的要求）。加强对药品生产企业的评价和监测，如对某些药品的重点监测。此外，还增加了ADR数据管理的要求。2015年《药品不良反应报告和监测检查指南(试行)》详细说明了药品监管部门对生产企业的检查要求，加强了药品上市后监管。2018年，《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》的发布意味着我国开始实施全生命周期的药物警戒，标志着我国上市前和上市后的药品安全性报告与国际接轨。2018年9月，《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》落实我国上市许可持有人的药物警戒责任主体，进一步促进了我国药物警戒活动的开展，对我国药物警戒制度的建设有一定指导意义。我国药物警戒相关指导文件见表1。 表1 我国药物警戒相关指导文件  资料来源：科睿唯安Cortellis RI 全球药政法规情报数据库 美国药物警戒制度体系分为法律、法规和指南文件三个层面。从法律层面，《联邦食品、药品和化妆品法》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，FD&C Act)第505款§355部分与药物警戒密切相关，规定企业必须执行上市后风险评估和风险管理计划，并对ADR报告提出要求[3]。《食品药品管理局修正案(2007)》(Food and Drug Administration Amendments Act of 2007，FDAAA)在原有FD & C Act的基础上增加若干条款，通过提高FDA在药品上市后评价工作的层级和扩大风险评估和缓解策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)的执行范围，进一步加强FDA对药品安全性的监管力度。《食品药品管理重新授权法(2017)》(Food and Drug Administration Reauthorization Act of 2017，FDARA)重新授权《处方药使用者付费法案》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)为PDUFA VI，规定用户费用将用于加快药物警戒活动的上市后安全性评价以及对其结果的有效评估[4]。在法规层面，《联邦法规》(Code of Federal Regulations，CFR)第21章从药物警戒的执行层面予以细化，上市前研究用药安全性报告的相应法规收录在21CFR312中，上市后药品安全性报告的相应法规主要收录在21 CRF 314 中。《联邦法规》(CFR)中适用药物警戒的条款见表2。从指南文件层面，FDA已经发布了近30个关于上市后安全工作的指南，用于指导生产企业开展上市后安全工作[5]。1992发布的《上市后药品不良事件报告指南》、2005年发布的《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指导原则》、2019年发布的《REMS计划和报告指南》等指南文件为药物警戒活动的开展提供了有关内容和方法学的实际指导。 表2 《联邦法规》（CFR）中适用药物警戒的条款  资料来源：科睿唯安Cortellis RI 全球药政法规情报数据库 二 组织机构 作为我国药物警戒工作技术支撑的主要机构是国家药品监督管理局药品评价中心，即国家药品不良反应监测中心。同时，全国各省市已建立起省级药品不良反应监测中心。国家ADR监测中心承担国家ADR报告和监测资料的收集、评价、反馈和上报，以及全国ADR监测信息网络的建设和维护等职责，负责将严重药品不良反应报告的综合分析结果及时上报国家药品监督管理局(NMPA)；其下设的化学药品监测和评价一部和二部(生物制品监测与评价部)承担化学药品和生物制品的不良反应监测与上市后安全性评价工作[6]。省级ADR监测中心负责本行政区域内的ADR报告和监测的技术工作，每季度对收到的药品不良反应报告进行分析评价，及时上报省级药品监督管理局和国家ADR监测中心。其中，药品上市许可持有人承担ADR的报告工作，按照可疑即报原则，通过国家ADR监测系统等途径报告来自个人、医疗机构和药品经营企业的药品不良反应信息。这种层层上报、各省负责各自行政区域的ADR监管的模式能够减少国家ADR监测中心的工作量，提高处理药品安全性问题的效率。见图1。 图1 我国药物警戒活动的组织机构
图2 监测与流行病学办公室(0SE)的组织结构 三 药品不良反应监测方式 我国ADR监测采取被动监测的方式，同时也在探索主动监测的模式。由1个国家中心、34个省级中心和超过400个市级中心组成的自发报告系统(Spontaneous Reporting System，SRS)是我国被动监测的信息网络[9]，通过收集医院、药品上市许可持有人和药品经营企业的自发报告实现ADR监测，在药品安全性监管方面发挥了重要作用。但是，被动监测方式对风险信号识别不够灵敏，容易出现漏报现象。国家ADR监测中心于2015年开始主动监测工作，于2016年启动ADR监测哨点项目，成立国家ADR监测哨点联盟[9]。我国将监测哨点联盟组织接入中国医院药物警戒系统(Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS)，实现ADR信息的自动采集、上报、评价，开展重点监测、上市后再评价，提高ADR的上报效率及报告质量。基于医药信息系统(Hospital Information System，HIS)，CHPS与电子病历、药库信息管理系统等数据接口对接，将被动监测转变为主动监测，助益我国药物警戒活动的开展。 美国的ADR监测采取被动监测与主动监测相结合的方式。被动监测主要是指FDA利用药品不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)，收集医生、患者等个人通过MedWatch自发上报的数据和医药企业强制上报的数据，对所有上市药品和治疗用生物制品的安全性进行监测[10]。被动监测作为最经济有效的探测不良反应信号的方法，同样存在一定的滞后性和局限性。因此，美国于更早一些年开始探索主动监测方式。FDA在2008年5月启动”哨点计划”(Sentinel Initiative)，旨在提高FDA识别和评估医疗产品安全问题的能力。此后，FDA于2016年2月正式建立”哨点系统”(Sentinel System)，哨点系统的合作方包括美国食品药品管理局(FDA)、系统协调中心和数据合作伙伴[11]。2019年9月，FDA宣布将哨点系统将扩展到三个不同的协调中心：哨点实施中心、创新中心以及社区建设和拓展中心[12]，以扩大哨点系统的应用。FDA通过主动风险识别与分析系统(Active Risk Identification and Analysis，ARIA)处理录入的数据，哨点系统的应用增强了FDA监测药品安全性问题的能力。 四 中美药物警戒制度的比较 比较中国和美国的药物警戒制度现状，可以发现： 1.在法律框架方面，中美两国都已建立起涵盖药品上市前和上市后的药物警戒法律框架。与美国相比，我国在风险管理方面仍有所欠缺，缺乏明确的针对药企的风险评估和风险管理计划要求。 2.在组织机构方面，中美两国各有特色。与美国相比，国家ADR监测中心还缺少风险管理部门，同时，我国其他机构参与度仍不够。 3.在监测方式方面，中国借鉴美国的做法，正在探索建立自己的主动监测模式。只是，美国的哨点系统建设已经相当成熟，主动监测的效果已经，而我国CHPS仍在试点阶段，后期效果还待跟踪评估。 五 对我国药物警戒制度建设的建议 1.健全药物警戒法律法规体系 美国的《联邦食品药品和化妆品法案》规定企业必须执行上市后风险评估和风险管理计划，FDA还发布《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指导原则》、《REMS计划和报告指南》等文件作为指导。药品风险管理是通过收集、分析和评价药品安全性信息，对药品的风险-效益比作出评估，并采取有效措施进行控制，是药物警戒的关键环节。建议我国参考美国的文件体系，在新《药品管理法》实施条例的修订中，体现药品生产企业和药品经营企业的风险管理活动的细则；根据ICHE系列指导原则，结合我国现实需要，制定初步的、有针对性的风险评估和缓解策略以及风险管理计划模板，以改善我国药物警戒法律框架在风险管理方面的不足，健全我国药物警戒法律法规体系。 2.完善药物警戒的机构建设 药物警戒不仅包括药品不良反应的报告与监测，还包括其他与药品安全有关的活动，是药品全生命周期的监管活动。因此，我国药物警戒的机构设置也应当与药物警戒制度相适应，涵盖所有药物警戒活动。目前，国家药品不良反应监测中心负责ADR监测和上市后安全性评价工作，并配合国家药品监督管理局开展药物警戒活动，这其中缺少了国家药品审评中心的参与。而美国药物警戒的组织机构分工明确，涵盖药物警戒的全部活动，因此建议参考:一方面，在药物警戒相关文件中增加其他部门的职责，尤其是负责药品上市前监管的国家药品审评中心，加强各部门的参与以及和国家ADR监测中心的沟通协作；另一方面，明确风险管理的责任部门，以此形成全生命周期的药物警戒组织机构。 3.加强药品不良反应主动监测 与被动监测相比，主动监测采取强制性收集方式，对风险信号识别更为敏感，在很大程度上弥补了被动监测的不足。受美国哨点计划的启发，我国已于2016年建立起基于CHPS的哨点联盟，联盟的核心是通过监测哨点间的相互合作探索药品不良反应主动监测模式，从而减少药物不良事件的发生，促进合理用药，保障公众用药安全[13]。目前，超过300家医疗机构已加入该联盟，但是我国人口众多，药品安全性问题也更为复杂，未来需要更多哨点医院的加入，录入更多的药品安全性数据。同时，建议借鉴美国做法，拓展我国CHPS系统的数据合作方，将国内现有卫生数据库纳入系统中，以扩大CHPS的数据库，提高药品安全性监管的准确性，实现主动监测保证ADR报告质量、减少漏报现象的优势。 |
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