【原】【衡道丨笔记】肺和胸膜肿瘤病理体系化课程学习笔记（八）

CandyMint 2020-11-05

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由复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授倾情呈现的《肺和胸膜肿瘤病理体系化课程》现已上线「衡道研习社」小程序。

今天，跟着复旦大学附属肿瘤医院的郑强老师的学习笔记，一起来复习下第八讲：胸膜间皮瘤课程中都有哪些知识点吧！

复旦大学附属肿瘤医院

病理科郑强

肺和胸膜肿瘤病理体系化课程

第八讲

胸膜间皮瘤

概述

浆膜由胸膜、腹膜、心包膜和睾丸鞘膜组成；
胸膜和腹膜又可分为覆盖脏器的脏层和胸腹壁的壁层；
组织学上，浆膜由单层扁平间皮细胞和间皮下层结缔组织（纤维母细胞、数量不等胶原纤维和弹力纤维以及毛细血管和淋巴管）组成；
胸膜间皮来源的肿瘤大多数为恶性间皮瘤，其中主要是弥漫性，少数为局限性，而低度恶性或良性间皮来源肿瘤大多发生于腹膜。

胸膜间皮肿瘤分类（WHO, 2015）

弥漫性恶性间皮瘤
上皮样间皮瘤
肉瘤样间皮瘤
促结缔组织增生性间皮瘤
双相性间皮瘤
局限性恶性间皮瘤
高分化乳头状间皮瘤
腺瘤样瘤

（1）弥漫性恶性间皮瘤（Diffuse malignant mesothelioma）

绝大多数（ 80-90%）DMM发生在胸膜，约10-20%DMM发生在腹膜，仅约1%DMM发生在心包或睾丸鞘膜；
胸膜DMM好发于50岁以上男性，男女之比为3-4:1；绝大多数病人有石棉接触史；腹膜DMM也好发于中老年男性，男女之比为2:1，男性可有石棉接触史，而女性很少有石棉接触史；其他危险因素包括辐射和遗传学异常（BAP1胚系突变）；

*最近研究显示DMM在≤35岁年轻人与老年人相比，无论在病因、临床病理，还是遗传学特征上都有明显差异：

在临床病史上，年轻组与老年组相比女性患者多，石棉接触史少；常有斗篷野放射治疗史或有乳腺癌家族史；
在分子水平上，年轻组CDKN2A/p16缺失比老年组少，BAP1蛋白丢失也少，而NF2缺失两组无差别；
中位生存时间上，年轻组和老年组的DMM分别为40个月和26个月，但如单独比较上皮样MM则两组生存时间分别为47个月和31个月。

临床表现

胸膜DMM表现为胸痛、气促、和胸水（常为血性、量大）；
腹膜DMM表现为腹部不适、膨隆、消化不良和腹水，少数病人CA125增高
预后不良，大多数病人死于诊断后2年内；
常规治疗（手术、化疗和放疗）疗效差，仅获益数月。

影像学表现

胸部X线平片可显示胸膜增厚、胸水、受累侧胸腔缩小，晚期胸壁侵犯和肋骨破坏；
胸部CT可显示胸膜结节性增厚、壁层胸膜厚度＞1cm和纵膈胸膜受累；
PET可显示DMM的FDG摄取明显增高，PET-CT则能更精确和清楚地显示病变部位；

病理学

肿瘤起源于胸膜或腹膜的表面，开始小，继之融合成结节，最后形成大的肿块；
大体表现：在胸腔，纤维胶原组织层增厚，包绕整个肺，并可见侵犯其下肺组织；在腹腔，脏层和壁层腹膜被无数结节和斑块弥漫累及；
镜下表现：有三种基本组织学图像，即上皮样、肉瘤样和双相性（混合性）。

组织病理学

1）上皮样MM：细胞呈圆形、卵圆形或多边形，胞浆丰富，嗜伊红色，核圆形，无明显异型，可见核仁，核分裂少或无，大多呈小管状和乳头状生长
组织学亚型：管状乳头状（tubulopapillary）、微乳头状（micropapillary）、小梁状（trabecular）、腺泡状（acinar）、腺瘤样（adenomatoid）、实性（solid）、透明细胞（clear cell）、蜕膜样（deciduoid）、腺样囊性（adenoidcystic）、印戒细胞样（signet ring cell-like）、小细胞（small cell）、横纹肌样（rhabdoid）、多形性（pleomorphic）、黏液样（mucoid）；

2）肉瘤样MM：细胞呈梭形，胞浆少，嗜伊红色，核卵圆形，可见核分裂，排列成束状或席纹状，间质富于胶原，可有坏死，骨和软骨化生；
组织学亚型：普通型，梭形细胞(conventional, spindle cell)、促结缔组织增生性（desmoplastic）、伴有异源性分化（骨肉瘤、软骨肉瘤等成分）（with heterologous diferentiation, osteosarcomatous, chondrosarcomatous, etc）、淋巴组织细胞样(lymphohistiocytoid)；

3）双相性：上皮样和梭形细胞以不同比例混合而成

免疫表型

IHC在DMM诊断和鉴别诊断中的作用依赖于肿瘤的组织学类型（上皮样还是肉瘤样）、部位（胸膜还是腹膜）和鉴别诊断中其他肿瘤类型（腺癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、上皮样血管内皮瘤等）；
选择的抗体其敏感性和特异性最好均超过80%；
需注意抗体的不同克隆号；
需注意阳性染色在细胞中的定位；
至少选用二种阳性和二种阴性抗体联合检测；
染色结果与预测形态学不一致时，需考虑用二线抗体。

恶性间皮瘤最常用阳性标记物（一）

1）细胞角蛋白CK：所有上皮样MM和绝大多数肉瘤样MM表达panCK，定位于细胞浆

伴有骨肉瘤或软骨肉瘤分化的肉瘤样MM可不表达CK；
胸膜弥漫性增厚的上皮样恶性肿瘤如果不表达panCK（AE1/AE3, CAM5.2, CK5/6），鉴别诊断应考虑恶性黑色素瘤（S100, HMB45）、恶性淋巴瘤（CD45, CD20, CD3, CD30）、上皮样血管内皮瘤和血管肉瘤（CD31, CD34, ERG, Fli-1）等。

2）钙网膜蛋白（calretinin , Cr）：29kDa钙结合蛋白，正常和肿瘤性间皮细胞均表达Cr，阳性反应定位于细胞核和浆

＞ 90%上皮样MM 和约45%肉瘤样MM表达Cr；
5-10%肺腺癌、肾细胞癌、胰腺癌，35%肺鳞癌和20%乳头状浆液性癌可表达Cr，但通常为局灶性；

3）足蛋白（podoplanin，D2-40）：38kDa跨膜糖蛋白，正常和肿瘤性间皮细胞均表达；

4）D2-40，其敏感性最高（90-100%），阳性反应定位于细胞膜；鳞状细胞癌、中枢神经系统肿瘤、生殖细胞肿瘤、淋巴管瘤、血管肉瘤、滤泡树突细胞肉瘤等可表达D2-40；

5）WT1：Wilm瘤1易感基因编码的转录因子，正常和肿瘤性间皮细胞均表达WT1，阳性反应定位于细胞核

浆液性乳头状癌表达WT1，故WT1不能用于鉴别腹膜MM与卵巢和腹膜的浆液性乳头状癌；
肿瘤细胞单独胞浆阳性为非特异性反应，不能判断为阳性，如在肺腺癌和大细胞癌中；

6）CK5/6：正常和肿瘤性间皮细胞均表达CK5/6，阳性反应定位于细胞浆

肺腺癌不表达CK5/6，但鳞状细胞癌和尿路上皮癌表达CK5/6；
肺鳞状细胞癌还表达p63和p40，而MM不表达，同时应用CK5/6 和p63或p40，不但能用于鉴别肺鳞状细胞癌与MM，还可以区分肺鳞状细胞癌与肺腺癌；

7）间皮素（mesothelin，MSLN）: 40kDa蛋白，正常和肿瘤性间皮细胞均表达MSLN，阳性反应定位于细胞膜；肺腺癌不表达MSLN，但在卵巢癌、胰腺癌，大多数子宫内膜癌，半数胃癌和少数结肠癌和鳞状细胞癌中表达；

8）血栓调节蛋白（thrombomodulin, CD141）: 75kDa跨膜糖蛋白，正常和肿瘤性间皮细胞均表达CD141，阳性反应定位于细胞膜和浆；肺腺癌的细胞浆颗粒性表达CD141，此外，鳞状细胞癌、尿路上皮癌、滑膜肉瘤和胸腺上皮性肿瘤也可表达CD141；

恶性间皮瘤最常用阴性标记物（一）

1）上皮样MM与肺腺癌鉴别的常用标记物

MOC-31
BG8(Lewis)
CEA（mAb）
B7.2
Ber-EP4
TTF1
Napsin A
1.以上抗体在肺腺癌中阳性率在80-100%之间
2.除TTF1和Napsin 在MM中不表达外，其他抗体在MM中的表达率均低于10%，且呈局灶阳性

2）上皮样MM与肺鳞癌鉴别的常用标记物

p63/p40
MOC-31
BG8(Lewis)
B7.2
CK5/6
1.上皮样MM和肺鳞癌均表达CK5/6，不能用于鉴别，但p63/p40仅表达于肺鳞癌；
2.其余几个抗体在肺鳞癌中表达率均＞80%，而在MM中偶尔局灶性表达。

3）上皮样MM与转移性肾细胞癌鉴别的常用标记物

PAX8或PAX2
CD15（Leu-M1）
RCC Ma
MOC-31
1. ＞ 85%肾细胞癌表达PAX8或PAX2，MM均不表达；
2. 肾细胞癌不同程度表达以下抗体：CD15（65%）、RCC Ma（50-70%）和MOC-31（40%）；但少数 MM也可表达CD15（偶局灶性表达）、RCC Ma （8-26%）和MOC-31（2-10%）。

恶性间皮瘤分子标记物

恶性间皮瘤最常见的遗传学改变是9p21位点的纯合性缺失，该位点的基因簇包括CDKN2A、CDKN2B和MTAP；
约80%胸膜间皮瘤存在p16/CDKN2A缺失；腹膜间皮瘤仅25%病例存在p16/CDKN2A缺失；
p16/CDKN2A缺失是一个有用的恶性标记物；
CDKN2A除纯合性缺失外，还可发生点突变和DNA甲基化，但这些改变也可发生与良性间皮细胞中。

鉴别诊断

MM的诊断和鉴别诊断不仅需要适当的组织形态学，而且还需要适当的免疫组织化学；
细胞学检查（脱落细胞学、细针穿刺）、黏液染色和超微结构对诊断有帮助，但一般只能作为辅助手段；
临床表现、影像学征象和手术所见对肿瘤的诊断和鉴别诊断非常有用；
鉴别诊断时还必须考虑基本形态（上皮样、肉瘤样、双相性）；
MM与各种其他肿瘤的鉴别诊断已做了较多研究，目前在诊断上较为困难的是如何鉴别反应性与肿瘤性间皮增生。

恶性间皮瘤还是间皮增生？

区分良性还是恶性间皮增生，首先需要确定病变是否是间皮；
区分反应性间皮增生与上皮样MM不同于区分纤维性胸膜炎与促结缔组织增生性MM；

1. 反应性间皮增生还是上皮样恶性间皮瘤？

在胸腔，反应性间皮增生的病因包括：感染、胶原性血管病、肺梗死、药物反应、气胸、胸膜下肺癌、手术、外伤和非特异性炎症；
除胸膜外，腹膜和心包也可见显著间皮增生；
间皮显著增生是可类似于MM或转移性癌；
组织形态学上，反应性间皮增生可富于细胞、细胞学非典型、核分裂易见，偶尔可有乳头形成和小灶性坏死，纤维组织中卷入的间皮细胞可类似于间质浸润；

证实间质和脂肪浸润是诊断DMM的关键特点；
浸润脏层和壁层胸膜，可累及胸膜下肺组织，免疫组化（CK和calretinin）能清楚显示浸润间质的间皮细胞；
但存在具有DMM特点的瘤块时，并不需要见到浸润就可以做出DMM的诊断；
反应性增生的间皮呈均匀生长，CK染色显示规则片状分布，与周围梭形细胞束分界清楚；DMM呈无序生长，杂乱交叉增生；

区分反应性与肿瘤性间皮最常用的抗体是：EMA, p53, Desmin, GLUT-1（葡萄糖运转蛋白1）和IMP3（胰岛素样生长因子II信使RNA结合蛋白3）；
无论上皮样还是肉瘤样MM都表达GLUT-1，阳性有助于诊断MM，阴性不能排除MM，其敏感性和特异性分别为54%和98%；反应性间皮增生不表达GLUT-1，高分化乳头状间皮瘤也不表达GLUT-1；
肿瘤胚胎蛋白IMP3在3/4的MM中表达，反应性间皮都不表达IMP3；
反应性间皮表达Des，不表达EMA和p53；反之，MM不表达Des，表达EMA和p53；
研究显示BRCA相关蛋白1（BAP1）在27-63%MM中表达丢失（尤其上皮样MM达68-77%），而未发现在反应性间皮增生中丢失；

2. 纤维性胸膜炎还是肉瘤样间皮瘤的促结缔组织增生性亚型？

两者的组织形态学鉴别主要依据增生细胞在病变中的分布，有无间质浸润、坏死、肉瘤灶以及有无间质的结节性膨胀来区分；毛细血管密度和分布方式以及炎症细胞的多少有一定参考价值；增生细胞丰富程度、细胞非典型性和核分裂对两者兼备帮助不大；
注意间皮细胞被卷入纤维组织和真正的的浸润，注意真脂肪浸润和假脂肪
鉴别诊断困难时，需做免疫组化辅助诊断，常用CK和calretinin；

区分反应性间皮增生与恶性间皮瘤的分子标记物

反应性间皮增生无p16基因的纯合性缺失，而恶性间皮瘤则存在p16纯合性缺失。FISH或PCR技术检测p16纯合性缺失能用于鉴别反应性与肿瘤性间皮增生
9p遗传学改变也可见于各种其他肿瘤，包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和某些肉瘤，故此法不能用于鉴别恶性间皮瘤与其他恶性肿瘤
p16基因纯合性缺失不但能区分反应性与肿瘤性间皮增生，而且能作为恶性间皮瘤的预后不良指标

（2）局限性恶性间皮瘤（Localized malignant mesothelioma ）

局限性恶性间皮瘤极罕见，表现为境界非常清楚的浆膜肿块，镜下形态与弥漫性恶性间皮瘤相同，但缺乏弥漫生长方式；
文献报告至今不足50例，发生于胸膜远多于腹膜和心包膜；
发病时平均年龄60岁，男女之比为3:2；
肿瘤通常以无蒂或有蒂方式附着在胸膜、腹膜或心包膜上，偶尔可表现为肺内肿块；
预后较好，治疗方案不同于弥漫性恶性间皮瘤。

（3）所谓“原位间皮瘤”

“原位间皮瘤”是指组织学上恶性间皮细胞沿浆膜排列，但无浸润性肿瘤的证据；
由于间皮瘤的肿瘤细胞形态学可无明显异型性，而反应性增生的间皮细胞可不典型，因此，应用组织学标准来区分浆膜表面良性与恶性间皮不可行；
鉴于没有可靠组织学标准诊断原位间皮瘤，故不宜应用该诊断术语，推荐应用“非典型间皮增生”，并要求临床医师再取组织，进一步明确诊断。

（4）高分化乳头状间皮瘤（Well-differentiated papillary mesothelioma，WDPM）

一种起源于间皮、罕见的乳头状肿瘤；
肿瘤好发于20-40岁女性腹膜，偶尔可发生于胸膜、心包膜和睾丸鞘膜；
无石棉接触史；
大多数病人呈良性或惰性临床经过；
孤立性肿瘤手术切除能完全治愈；多发性肿瘤的生物学行为尚不清楚；
大体上，肿瘤为灰白色小结节，直径＜2cm，通常单个，但可多发；
镜下，肿瘤由一致分化好的复杂乳头状结构组成，有时可见小管乳头状、腺瘤样和分支束状结构；乳头衬覆单层立方或扁平间皮细胞，核无异型、核分裂无或偶见；间质缺乏或有轻微浸润；偶见沙粒体；
免疫表型：瘤细胞表达EMA, CK7, CK5/6, calretinin, D2-40和HBME1；不表达CEA, B72.3, Ber EP4, MOC31, CD15, ER和PR。

（5）腺瘤样瘤