 斑块中的核酸激活了大脑小胶质细胞，从而产生IFN，进而引发一连串的炎症反应，导致突触的缺失。突触缺失是神经退行性变的关键，它会导致记忆丧失，最终导致痴呆。  当免疫学家Wei Cao博士三年半前加入贝勒医学院(Baylor College of Medicine)时，她的第一个项目是研究炎症是如何导致阿尔茨海默病的。 “在老年人中阿尔茨海默病是痴呆症的最常见原因。目前的理解是，除了β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，患有这种疾病的患者的大脑有明显的炎症反应，这种炎症可能比蛋白聚集本身更成问题，” 贝勒大学分子与人类遗传学和赫芬顿衰老中心(Huffington Center on Aging)副教授Cao说。 阿尔茨海默病的炎症反应涉及到大脑中两类细胞的激活：称为小胶质细胞的常驻免疫细胞和支持神经功能的星形细胞-星型胶质细胞。此外，免疫细胞会产生大量的细胞因子和分子来促进炎症反应。但问题仍然存在，阿尔茨海默病患者大脑的慢性炎症是如何导致神经功能紊乱，进而导致神经变性和痴呆的？  放大大脑 阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样斑块具有异质性的组成：例如，有些还可能含有糖、脂类或核酸。在此之前，Cao和她的同事发现，含有核酸的淀粉样蛋白原纤维，而不是没有核酸的淀粉样蛋白原纤维，会触发血液中的免疫细胞产生1型干扰素(IFN)。干扰素是一种强效的细胞因子，当免疫细胞感觉周围环境中的核酸(如来自病毒颗粒的核酸)时产生。干扰素会引发有益的炎症反应，这是抵御病毒感染的第一道防线。 “虽然IFN因其在细胞中诱导抗病毒状态的能力而广为人知，但它也参与了感染、自身免疫病和其他疾病相关的免疫调节和组织损伤。但是，直到现在，干扰素还没有被证实明确地与阿尔茨海默病有关，”Cao说。  “在这个研究中，我们关注的是阿尔茨海默病患者大脑中发生了什么，” Ethan R. Roy博士说，他是贝勒大学转化生物学和分子医学研究生项目的研究生。“我们首先研究了来自大脑的小胶质细胞是否能够通过产生干扰素来对淀粉样蛋白/核酸组合做出反应。” Roy在Hui Zheng博士的实验室里研究了多种阿尔茨海默病小鼠模型。Hui Zheng博士是分子和人类遗传学教授，也是赫芬顿衰老研究中心主任，也是这项研究的联合首席研究员。Roy发现，在这些模型中，几乎所有动物的大脑都有含有核酸的斑块。Roy说:“这些斑块的组成以前没有被很好地描述过。”  贝勒医学院 干扰素引导突触缺失 有趣的是，Cao、Roy和他们的同事发现，同样的小鼠大脑中含有核酸的淀粉样斑块也显示出类似抗病毒干扰素反应的分子特征。进一步的实验表明，斑块中的核酸激活了大脑小胶质细胞，从而产生IFN，进而引发一连串的炎症反应，导致突触的缺失，突触是神经元之间沟通的枢纽。突触缺失是神经退行性变的关键部分，它会导致记忆丧失，最终导致痴呆。 众所周知，突触缺失是由免疫系统的一部分——补体系统直接介导的。它由一组蛋白质组成，共同清除微生物和受损细胞，但它也与炎症有关。  “虽然我们知道补体激活会导致突触缺失，但我们发现的是导致这一结果的一系列事件。这一系列事件指向IFN介导的途径控制补体激活，”Cao说，“我们发现，在我们的小鼠模型中，阻断IFN引发的级联反应显著抑制了小胶质细胞的激活，减少了突触的缺失，进一步支持了IFN在这一过程中的主导作用。” 本研究通过连接IFN、补体和突触缺失，为理解导致神经元损伤的过程提供了一个重大进展：IFN控制补体级联的多个成分的表达，并以一种互补依赖的方式介导突触消除。  第一作者Dr. Ethan Roy（左）及联合第一作者Dr. Wei Cao 人体关联 研究人员观察了患有阿尔茨海默病的人的大脑，看看他们是否表现出与他们在患此病的小鼠模型中观察到的相似的特征。 Roy说：“我们发现，患有阿尔茨海默病的人的大脑中，IFN通路的激活非常活跃，这表明，与我们在小鼠身上发现的机制类似，这种机制可能与患有阿尔茨海默病的人的神经元破坏有关。需要进行进一步的研究来评估这一假设。” 这是很重要的，因为它将导致更好地了解疾病是如何发生的，并为这种不治之症提出新的治疗方法。  在人类大脑中淀粉样斑块的积累与痴呆症的严重程度或持续时间关系不大。有些人没有痴呆症的迹象，他们的大脑中存在大量的β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结，但却明显缺乏与突触和神经元缺失相关的强大的小胶质细胞激活和炎症反应。另一方面，与阿尔茨海默病有关的痴呆症患者的大脑中既存在淀粉样斑块、tau蛋白缠结又存在与神经变性有关的炎症。 “我们在小鼠模型上的发现表明，在阿尔茨海默病患者和非痴呆个体中积累的斑块的核酸含量是不同的，这似乎是合理的。因此，更仔细地研究具有认知恢复能力的个体大脑中淀粉样斑块的分子组成，并将其与阿尔茨海默病患者的大脑进行比较，是很有意义的，”Cao说。 这项工作也可能为大脑老化提供新的见解。其他研究表明，干扰素似乎也参与了大脑的正常衰老过程。Cao、 Roy和他们的同事认为，进一步探索调节老年人群IFN活动的可能性也是值得的。 参考文献 Source：Baylor College of Medicine Connecting Inflammation and Synapse Loss in Alzheimer's Disease By Ana María Rodríguez, Ph.D. Reference： Roy et al. (2020) Type I interferon response drives neuroinflammation and synapse loss in Alzheimer disease. The Journal of Clinical Investigation. DOI: https:///10.1172/JCI133737 |
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