综述| 从肠道菌群”看“癌症

阿月222 2020-03-08

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从肠道菌群”看“癌症

导读

人类肠道是一个庞大而多样的微生物群落的家园, 由大约1000种细菌组成。肠道菌群与其宿主存在共生关系, 在宿主的营养, 免疫, 代谢中起决定性作用。越来越多的研究揭示了肠道生态失调或一些特殊细菌与各种癌症之间的关联。本文将从三方面讨论：（1）肠道菌群如何诱发癌症（2）粪菌移植（FMT）如何潜在治疗癌症（3）FMT应用在癌症上的安全性

一图看懂

（1）肠道菌群如何诱发癌症

肠道中的菌群生态失调和某些单个细菌可通过激活致瘤途径、诱导炎症和损伤宿主DNA而诱发癌症或促进癌症发展。如下图所示：

一些细菌（例如产肠毒素脆弱拟杆菌）拥有或产生特定的蛋白质, 能促进 β-catenin（β-连环蛋白）从 E-cadherin （E-钙黏蛋白）分离, 从而激活参与致癌作用的 β-catenin 信号通路。
肠道生态失调导致细菌衍生的短链脂肪酸生成减少。肠道生态失调通过 Toll 样受体 (TLR) 帮助微生物相关分子模式发挥促炎作用, 增加细胞促炎因子的产生, 从而增加癌变。
除了诱导炎症, 许多细菌还可以通过释放特定代谢物来损伤 DNA , 进而促进癌症进展。比如一些微生物代谢产物可直接或间接损伤宿主DNA, 助长癌变。特殊微生物毒素（ CDT 和 colibactin ）可直接诱导DNA损伤。此外，肠道细菌还通过多胺, DCA , ROS , RNS 和 H2S 间接损伤 DNA 。
与此同时, 有报道称抗生素的长期使用会改变肠道菌群的组成和减少肠道菌群的多样性, 增加患癌症的风险。但也有文献报道抗生素的使用可以清除生物膜和消除微生物硫化物, 从而保护结肠粘膜屏障和防止上皮过度增殖, 这可能因为不同的抗生素暴露（剂量或疗程不同）和受试者导致了微生物群落的不同变化, 从而导致了不同的疾病结果。（日后还需更多探究）
一些特定的微生物是癌症的病因, 例如人乳头瘤病毒, 幽门螺杆菌 (H.pylori)和乙型肝炎病毒, 他们通过毒性代谢产物的产生, 肠道微环境的改变, 致瘤信号通路的诱导来发展癌症。

有意思的是, 一些特定的微生物物种调节癌症治疗的疗效会显著影响癌症患者的临床结果。了解肠道细菌与癌症之间的联系有利于开发有前景的癌症治疗方法。

（2）粪菌移植FMT如何潜在治疗癌症

饮食, 抗生素和压力等多种因素都可能导致肠道微生物群的改变, 称为肠道生态失调, FMT则是通过重建肠道微生物群、改善胆汁酸代谢和调节免疫治疗疗效来达到潜在治疗策略。（如上图）

上面我们提到的肠道的生态失调会诱发癌症发生, 潜在的通过FMT或许可以将这种紊乱还原修复, 重建微生物群以达到治疗的效果。
改善胆汁酸代谢, 初级和次级胆汁酸在防止细菌过度生长, 免疫调节和诱导肠道上皮完整性方面发挥重要作用, 此外, 胆汁酸通过抑制促炎细胞因子的产生来抑制人巨噬细胞的炎症反应, FMT可能通过纠正生态失调或直接转移初级和次级胆汁酸来恢复胆汁酸代谢。想了解更多FMT如何达到治疗的效果可看我们之前的推文“粪菌移植的临床应用与潜力”。

（3）FMT应用在癌症上的安全性

目前, 利用FMT治疗癌症还存在伦理问题, 粪便成分中存在的细菌成分或是致病菌目前还没有一个定论, 故这种方法存在着争议, 也缺乏长时间的实验区验证结果。就以往的发表的文章结果来看, FMT后的病例发现严重的副作用, 如死亡和病毒感染的现象并不罕见, 虽然有一些鼓舞人心的成功案例和临床研究, 但 FMT 在癌症治疗中的证据质量仍然普遍较低。随着肠道微生物学的迅速发展, FMT在不久的将来可能会成为一种有前景治疗癌症的策略, 同时，也需要大样本随机对照研究来描述 FMT 的有效性, 尤其是关注长期后果。