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众所周知，间歇性禁食可以减少氧化应激和降低代谢率，从而改善健康并延长寿命。在间歇性禁食策略中，最简单的方案是隔日禁食（Every-Other-Day-Fasting，EODF）。北京时间3月11日，发表在《Cell Reports》上的一项新研究中，澳大利亚悉尼大学领导的研究团队发现了隔日禁食对肝脏蛋白和脂肪酸代谢的意外影响，以及肝细胞核因子4α所发挥的令人惊讶的作用。研究通讯作者、悉尼大学生命与环境科学学院未来研究负责人Mark Larance博士说：“我们都知道禁食可以有效治疗疾病并改善肝脏健康，但对于这些具有多种基本代谢功能的肝脏蛋白，禁食机制如何对其产生影响我们对此所知甚少。”在此前的研究中显示，由于隔日禁食的干预，在小鼠中观察到的主要表型为改善葡萄糖耐量、减少空腹诱导的肝脂肪变性、增加全身脂肪酸氧化、脂肪褐变、延长寿命、降低循环酮体、增加循环醋酸盐和乳酸、降低肠道胆汁酸浓度等。在这项研究中，研究团队使用多组学方法来确定与随意喂食的小鼠相比，在隔日禁食的小鼠中引起的显著变化。研究集中在肝脏，这是一个关键的禁食反应器官，可能介导了许多有益的影响。隔日禁食的小鼠在24小时内可以随意进食，然后在随后的24小时内不提供食物，在第三个24小时内再允许动物随意进食，这一过程持续12天。随意饮食组小鼠正常饮食，持续11天。（见下图）
在整个过程中，研究人员对动物的食物摄入进行了监测，与随意饮食组小鼠一天内食用的食物量相比，隔日禁食小鼠一天内的食物量几乎是前者的两倍，但它们日后的体重并没有显著差异。（见下图）
图片来源：Cell Reports 为了确认隔日禁食机制产生了预期的表型，研究人员在第7/8天分别对两组小鼠进行了口服葡萄糖耐量试验。该分析表明，隔日禁食小鼠的葡萄糖耐受性显著提高。此外，它们的空腹胰岛素水平明显低于对照组。值得注意的是，胰岛素样生长因子1（IGF-1）的总血浆水平显著下调，隔日禁食组的中位变化比对照组低3倍。研究人员还发现，特别是肝细胞核因子4α（HNF4α），在间歇性禁食中发挥着此前未知的作用。HNF4α是肝脏发育和维持代谢稳态过程中的关键转录因子。Larance说：“我们首次发现，HNF4α在隔日禁食期间受到抑制，从而对下游目标产生了影响，如降低炎症中血液蛋白的丰度或影响胆汁的合成。这可以解释一些先前已知的关于间歇性禁食的事实。而且，隔日禁食会改变肝脏中脂肪酸的代谢，这一发现可以应用于改善葡萄糖耐量和对糖尿病的控制。”
图片来源：Cell Reports Larance表示，真正令人兴奋的是，这项关于HNF4α作用的新发现意味着，可以通过开发肝脏特异性HNF4α调节因子，来模拟间歇性禁食的某些有益影响。Larance说：“这些信息可以应用于未来的研究中，以确定调节肝脏蛋白反应的最佳禁食时间。去年，我们发表了一项关于隔日禁食对人类影响的研究。利用这些小鼠数据，我们现在可以建立改进的禁食模式，最终以改善人类健康。”研究团队表示，这些多组学方法让他们对生物系统有了前所未有的了解，通过将所有的信息组合在一起来建立非常复杂的模型。参考文献： 1. Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota DOI: 10.1016/j.cmet.2017.08.019 2. Multi-omics Analysis of the Intermittent Fasting Response in Mice Identifies an Unexpected Role for HNF4α DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.051
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