免疫治疗会是脓毒症的 “终结者” 吗？

里凤山民 2020-03-16

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要说近些年生命科学领域最热门的研究方向，肿瘤免疫治疗可谓当仁不让，其中又以免疫检查点（checkpoint）抑制剂最为知名。

刚刚过去的 2018 年，众多免疫检查点抑制剂先后获批上市，用于多个瘤种的适应证；10 月 1 日，其治疗机制的阐明者——美国 James P. Alison 教授和日本 Tasuka Honjo 教授共同捧得诺贝尔医学和生理学奖，肿瘤免疫治疗一时间风头无两。

然而，这些肿瘤治疗界的“明星”药物和脓毒症又有什么关系呢？

何谓“免疫检查点”

免疫检查点是机体免疫调节系统的重要组成，包括程序性细胞死亡受体（PD）-1 及其配体 PD-L1、细胞毒性 T 细胞抗原（CTLA）-4 等负性协同刺激分子，主要存在于淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等细胞表面，其细胞信号通路的激活可下调多种免疫细胞的活性，从而调节自身免疫反应的强度。

↑ 免疫检查点受体和配体示例 ↑

肿瘤细胞通过异常激活 PD-1/PD-L1 等免疫检查点，抑制机体对肿瘤细胞的免疫监视和清除。免疫检查点抑制剂可解除肿瘤对机体免疫反应的抑制，进而发挥机体免疫系统抑制、杀伤肿瘤细胞的作用。

这其中，对 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 通路的研究较为成熟，已有多个 PD-1、PD-L1、CTLA-4 抗体药物获批用于肺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗。

免疫检查点与脓毒症

目前，关于脓毒症的病理生理机制，普遍接受的观点是“失控”的免疫反应，包括促炎和抗炎介质的大量释放，以至于造成多器官功能损害和死亡。

然而越来越多的基础研究表明，脓毒症患者在经历最初的“炎症风暴”期后将转而进入免疫抑制期，这将降低机体对继发感染的免疫能力，这可能解释了脓毒症患者较高的再入院率以及晚期死亡率。而 PD-1/PD-L1 通路在其中发挥了重要作用。

↑ PD-1/PD-L1 介导免疫抑制的机制 ↑

在脓毒症早期，机体 PD-1 表达上调，以期避免过度的炎症反应；但在严重感染时，高负荷抗原刺激使得活化 T 细胞表面 PD-1 表达持续上调。PD-1/PD-L1 结合介导 T 细胞功能抑制，导致效应性 T 细胞功能减弱、细胞因子生成减少、细胞增殖减少和凋亡，即所谓的“T 细胞耗竭”。

一些早期的动物研究及人体研究均证实，脓毒症时体内 PD-1、PD-L1 的表达增加，基于以上认识，用于肿瘤免疫治疗的抗 PD-1、抗 PD-L1 抗体药物也具有潜在的治疗脓毒症的价值。

临床前研究及其启示

已有多位学者报道了抗 PD-1 或 PD-L1 抗体在脓毒症动物模型中的治疗效果。这些特异性抗体有助于预防脓毒症导致的免疫细胞（包括淋巴细胞、DC 等）减少，同时减少淋巴细胞的凋亡、调节炎症介质的分泌，从而提高实验动物的生存率。

关于治疗介入的时机，有研究者通过动物模型研究发现，在诱导脓毒症后 24 小时给予抗 PD-1 抗体治疗可提高实验动物生存率。这将为后期的临床应用研究提供参考，实际上，脓毒症的早期临床诊断通常较为困难，24h 后应用的时间窗可能使更多的患者得到治疗的机会。

临床研究现状及展望

一些病例报道显示，应用 PD-1 抑制剂 Nivolumab 能够降低 HIV 感染或 HCV 感染患者的体内病毒负荷，同时改善患者的细胞免疫状态。尽管并非应用于脓毒症患者，但这些发现验证了 PD-1 抑制剂对感染性疾病的治疗价值。

免疫检查点抑制剂治疗脓毒症的临床研究尚处于起步阶段，公开发表的数据有限。2018 年美国重症医学年会上发表的一份摘要显示，脓毒症患者对单剂量抗 PD-L1 抗体耐受性良好，并且体内高炎症状态得到良好控制。

检索 ClinicalTrials 网站发现，一项在脓毒症/脓毒症休克患者中应用 Nivolumab 治疗的 Ib/IIa 期临床试验（NCT02960854）已经完成，并将进一步在日本患者中进行扩展研究（JapicCTI-173600），以评估其药代动力学和治疗安全性，相信相关研究数据将在不久的未来公布。

PD-1/PD-L1 抑制剂提供了一种创新的脓毒症治疗思路，并正逐渐成为该领域研究的热点。基于当前的观点，对 PD-1/PD-L1 通路的抑制可能有助于保护机体的免疫细胞功能、并最终改善脓毒症患者的生存，但这仍需要设计更大型的临床试验进行论证。也许，目前抗肿瘤药界的“明星”，在不久的未来也会成为临床医生对抗脓毒症的有力武器。