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脓毒症是宿主对感染的反应失调产生威胁生命的组织损伤和器官功能障碍。事实上，当危重患者出现不明原因的器官功能障碍时就应该怀疑是否存在脓毒症并积极完善相关检查。脓毒症是一种严重的疾病，相关死亡率为15-20％，并伴有相关的短期和长期发病率。 脓毒症的发生发展是宿主对感染的复杂反应失调导致的，其不仅表现为炎症增加，还表现为免疫抑制。这种不适当的感染反应的影响导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。理解与脓毒症相关的器官衰竭的病理生理学可能有助于优化患者的管理，为新的治疗方法开发提供有价值的目标。微循环在脓毒症性器官功能障碍中的作用变得越来越明显。包括线粒体功能障碍在内的细胞功能受损和细胞死亡机制的改变（例如，细胞凋亡、细胞程序性死亡和细胞焦忘）对器官功能障碍发展的影响也开始被揭开，肠道功能障碍和肠道微生物在与之相关的器官功能障碍中所扮演的角色也越来越受到认可。 1、脓毒症相关器官具体功能障碍 尽管任何器官都可能在脓毒症中受到影响，但在临床中主要与器官功能的可评估性有关，6个器官系统通常在临床实践中得到评估，并且是广泛的研究对象：心血管、呼吸系统、肾脏、神经系统、血液和肝脏系统。每个器官系统的改变可以从轻度功能障碍到完全器官衰竭。 重要的是，任何器官都可能衰竭，但使用“衰竭”一词并不意味着改变的功能是不可逆转的。出于这个原因，关于使用术语“急性肾损伤”（AKI）作为“急性肾衰竭”的替代方案存在争议，许多临床医生倾向于在较轻的病例中使用术语“肾功能不全”，而在更严重的病例中使用术语“肾功能衰竭”。 重要的是，单一器官的功能障碍很少见，部分原因是存在'器官 - 串扰'或器官间串扰，使得一个器官的衰竭导致另一个器官的功能障碍。因此，几个器官系统的功能通常会同时中断。器官衰竭的模式可以影响结果，受影响器官的数量越多，死亡率越高。 如果需要对器官功能障碍进行客观量化（例如，用于研究目的），则可以使用顺序器官衰竭评估（SOFA）评分。尽管SOFA评分是作为器官功能障碍严重程度的量度而开发的，但该评分也具有预后价值，并已在许多研究中用于此目的。计算SOFA评分所需的实验室数值和治疗方面可以通过电脑信息轻松获得，现在可以在移动设备上自动获得该评分。 重要的是，对于患者的临床管理来说，计算SOFA评分的各种要素并不是必需的。 心血管功能障碍 脓毒症患者心血管功能障碍最常见的临床表现是动脉血压过低。 造成动脉低血压病理生理学的主要因素是低血容量，血管紧张度降低和心肌抑制，这可能是严重的并且与左心室射血分数和右心室射血分数的全面降低相关。脓毒症相关心血管功能障碍患者的主要临床表现是对静脉补液耐受性差，这与中心静脉血氧饱和度（ScvO2）降低相关。 呼吸功能障碍 低氧血症 -动脉氧分压降低（PaO2） - 是脓毒症患者肺功能障碍的标志，在临床上表现为过度通气（呼吸频率增加），这可能导致动脉二氧化碳分压降低（PaCO2）。如果还有代谢性酸中毒（乳酸/肾脏），则可导致呼吸性碱中毒的发生。低氧血症的治疗需要给氧，在最严重的情况下，机械通气是必要的。 肾功能不全 脓毒症中的肾功能障碍在临床上表现为少尿，通常继发于脓毒症性休克，但有时也是低血容量症造成的。其他因素也可能导致肾功能不全，包括肾毒性抗生素（例如氨基糖苷类）的不良反应或暴露于用于成像的造影剂。肾功能不全常常表现为血清尿素氮）和肌酐升高，即使肌酐浓度略有增加与危重病人的结局恶化相关。 在过去的十年中，发现一些尿液和血浆中的生物标志物用于脓毒症相关肾功能障碍的早期诊断或预后目的（例如胱抑素C，嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和金属蛋白酶2的组织抑制剂（TIMP2））。尽管这些生物标记物在脓毒症相关的肾功能障碍的诊断中所起的作用尚不清楚，但它们的可用性是有限的。 神经功能障碍 脓毒症中相关脑功能障碍的临床表现是精神状态改变，包括定向障碍和混乱; 虽然通常不存在局灶性神经系统体征，但通常存在脑电图异常。严重脓毒症相关脑功能障碍的患者可以发生昏迷。与脓毒症相关的脑功能障碍患者的死亡率很高并且经常有长期的认知和功能后遗症 血液功能障碍 大多数脓毒症患者有凝血功能障碍，其严重程度从轻微的、亚临床凝血障碍到凝血酶原时间延长和活化的部分凝血活酶时间延长。脓毒症相关的血液功能障碍的其他常见特征包括血小板计数降低低和D-二聚体水平升高。在脑膜炎球菌血症或脾切除术后感染的情况下，可能会暴发性弥散性血管内凝血（DIC），其特征是中小血管中广泛血栓形成，同时各种部位出血。 DIC提示病情严重且与不良预后相关。 肝功能障碍 在没有结构性肝胆异常的情况下肝功能异常改变在脓毒症中很常见，并且与病原体，毒素和/或细胞因子的有害作用有关。肝功能异常主要反映在胆红素水平或转氨酶升高，尽管这些物质也可能被其他器官如肌肉释放。 脓毒症诱发的肝损伤对脓毒症的转归有重要影响，主要是由于细菌或脂多糖（LPS）清除率改变，促炎细胞因子释放增加，促进远端器官功能障碍（如肺损伤）和增加释放 的抗炎细胞因子，如IL-10（REF.23） 器官功能障碍的机制 毫不奇怪，作为脓毒症中器官功能障碍的基础的许多机制对于所有器官都是相似的，并且包括血液动力学和细胞改变的组合，其由于参与宿主对感染的应答中所涉及的大量脓毒症介质的作用而发展。 脓毒症的免疫应答 微生物（通常为细菌）及其释放物会诱导宿主免疫应答，这对维持和恢复稳态非常重要，如果过量释放会导致组织损伤。实上，炎症反应越大，细胞损伤越大，因此器官功能障碍的风险也越大。宿主反应的第一阶段涉及通过模式识别受体由先天免疫细胞检测病原体相关分子模式（PAMP）。尽管已经描述了许多PAMP，包括鞭毛蛋白，肽聚糖和病毒RNA，但研究最广泛的是LPS（或内毒素），它是革兰氏阴性细菌外膜的组分。免疫细胞检测LPS涉及多种辅因子 包括Toll样受体4（TLR4），髓样分化因子2（MD2;也称为LY96），CD14和LPS结合蛋白（LBP），其引起许多下游细胞内信号传导途径的激活，包括涉及 IL-1受体相关激酶（IRAK）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子（TRAF）家族。该信号传导最终导致激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K）转化生长因子-β激活的激酶1（TAK1;也称为MAP3K7）和JUN N-末端激酶（JNK）-p38的下游活化 细胞外信号调节激酶（ERK）途径，干扰素调节因子（IRFs）和重要的核因子-κB（NF-κB）途径。最后，这些途径的激活触发了涉及早期先天性免疫应答的许多基因的转录。 在组织损伤后，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1），热休克蛋白，S100蛋白，线粒体DNA和代谢分子如ATP可能释放多种细胞衍生的介质，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。 由于DAMP可以激活与PAMP相同的事件序列，它们可以放大最初的宿主反应。感染过程中释放的其他元素可影响局部和远端的细胞功能，包括蛋白水解酶，活性氧物质（ROS;其损害血管内皮和线粒体），微粒（其由微血管损伤形成）和嗜中性粒细胞外 捕获物（NETs;它们是被激活的嗜中性粒细胞挤出并包含嵌入的抗微生物肽和酶，包括组蛋白的染色质纤维结构）。 脓毒症中的免疫应答部分由神经免疫反射调节，其中迷走神经影响所谓的胆碱能抗炎途径中的免疫应答。 在这个过程中，免疫原性介质对传入神经纤维的刺激导致通过迷走神经向脾脏和其他器官传出信号，导致乙酰胆碱的释放。反过来，乙酰胆碱激活巨噬细胞上的胆碱能受体（α7-烟碱受体），这减少了它们释放的促炎细胞因子。 在脓毒症的动物模型中，迷走神经切断术阻断这种反射途径增加了全身性炎症，但是在脓毒症患者中操纵该途径的治疗潜力仍然存在争议。 循环异常 许多脓毒症患者发生循环衰竭，导致细胞氧代谢异常。 循环衰竭的重要原因包括低血容量，与外部和内部（水肿形成）容量丢失以及血管紧张度降低有关，其主要与一氧化氮和过氧化亚硝酸盐的水平增加有关。脓毒症诱发的心肌抑制也可能是脓毒症介质直接对心肌细胞产生毒性的结果。 在系统水平上，这些改变表现为低血压，其通常需要用血管升压药治疗，并且组织灌注改变，其特征在于皮肤灌注及肾脏灌注的减少，尿量的减少和精神状态和定向障碍 - 三种临床 用于检测机体灌注改变“窗口”。细胞氧代谢异常表现为血乳酸水平升高，典型值为> 2 mEq每升。 需要使用血管加压药维持最低平均动脉压的患者，尽管进行了充分的容量复苏并且血液乳酸水平升高的患者临床上被诊断为脓毒症性休克。 尽管全身循环异常很容易识别，但通常也存在微循环异常，即使在全身系统变量，如动脉血压和氧输送恢复的时候，但毛细血管密度降低和灌注异质性增加（氧扩散距离增加）。各种机制与败血症相关的微循环功能障碍有关，包括循环介质的直接作用，血管舒张，水肿形成和微血栓形成。这些微循环异常可以在床边使用专业技术进行评估，例如侧流暗场成像，其中包括使用小型手持式显微镜实时显示患者的微循环（例如在舌下区域）。 使用这种技术，已经开发了许多毛细血管灌注指数，并且可以用来量化治疗干预对微循环的影响。使用这种技术，已经开发了许多毛细血管灌注指数，并且可以用来量化治疗干预对微循环的影响。诸如体内微透析之类的床边技术也已被开发用于监测脓毒症期间的组织代谢变化（例如，乳酸，丙酮酸或甘油水平的变化）并评估这些变化的预后价值。 内皮功能障碍 内皮形成血管的内细胞层和淋巴管，并且在控制血流和血管紧张度以及参与免疫反应方面起主要作用。 内皮功能改变在脓毒症的所有受累器官中都很常见，并且在多器官功能衰竭的发病机制中起着关键作用。内皮屏障的通透性通过破坏正常细胞 - 细胞连接而增加，包括主要包含血管内皮钙粘蛋白的粘附连接和主要包含栓塞蛋白和密蛋白的紧密连接（连接带闭锁）。这种渗透性增加促进了水肿形成和相关的并发症，包括微血管灌注减少。 凝血酶和基质金属蛋白酶1（MMP1）也通过激活蛋白酶激活受体1（PAR1）而导致内皮功能障碍。 涉及败血症中内皮破裂的其他分子包括血管内皮生长因子（VEGF），鞘氨醇1-磷酸（S1P）和血管生成素1（REF.51）内皮糖萼（包含寡糖，糖蛋白和糖脂的细胞外表面上的层）在脓毒症的早期也被破坏过程，这进一步增加内皮渗透性并促进水肿形成。 脓毒症患者的水肿风险增加突出了这些患者适当液体管理的重要性。 在一个极端情况下，低血容量可导致组织灌注减少，从而导致器官功能障碍。 另一方面，血容量过多与水肿形成有关，可能导致器官功能改变。 事实上，导致静脉充血的高中心静脉压可能导致包括肾在内的所有器官的高静脉压，并且高的中心静脉压与AKI的严重程度直接相关。 在炎症反应继发的渗透性改变的情况下，水肿甚至更大。 许多研究报道了脓毒症中更积极的液体平衡和死亡风险之间的关联。 在一项针对Erasme Hospital（比利时）重症监护病房（ICU）入院的173例脓毒症患者的研究中，积极的体液平衡独立与更高的死亡率相关（调整HR每1ml / kg增加1.014,95％CI 1.007-1.022，P <0.001）。这项研究在单一中心进行的事实可能被视为一种限制，但也可以认为是一种优势，因为它会导致参与者管理的异质性降低。 使用多中心重症监护治疗（ICON）研究中入选的1800多名患者的数据进行的一项分析报告显示，入住ICU后3天，较高的累积体液平衡与死亡危险增加独立相关。值得注意的是，随着时间的推移，最佳的流体需求会随着时间的推移而变化，在比较自由和限制性的流体策略的研究中，简单地将病人随机分配给治疗组是很幼稚的;相反，流体策略应该是个性化的，并且随着时间的推移而变得灵活。 流体不平衡的这些因素可能会影响脓毒症的长期结果。 在众所周知的流体和导管治疗试验（FACTT）中，比较了稳定型ARDS患者的两种液体管理策略，两种策略中限制性更强的是机械通气时间较短。然而，在随后的一组幸存患者的分析中，那些接受限制性液体管理策略的患者在12个月的随访中神经功能恢复较差，执行功能降低和神经认知功能障碍较接受较宽松液体 管理策略。 这些结果表明，过度限制性液体管理策略与脑灌注减少和神经损伤增加相关。 细胞改变 脓毒症中的细胞功能障碍是深入研究的主题，并且过去二十年的研究已经提供了可能在败血症中功能障碍的许多细胞过程的重要见解，例如细胞死亡途径，细胞内回收过程（例如自噬），线粒体 功能障碍和相关现象（例如线粒体自噬和线粒体生物发生），ROS生物学和细胞内氧化还原状态。 细胞死亡途径。 在脓毒症期间可以激活各种细胞死亡途径，包括坏死，细胞凋亡，坏死，NETosis，pyroptosis和自噬诱导的细胞死亡。 尽管对所有这些途径的全面讨论超出了范围本评论的一些重要考虑必须得到解决。 许多这些细胞死亡途径在脓毒症期间发生改变，或者是脓毒症和相关炎症的病理生理学的直接结果，或者是通过与病原体的直接相互作用。这些改变可能导致败血症诱导的多器官衰竭的发展。 坏死是一种非程序性的，非能量依赖性的细胞死亡，可由病原体释放的各种毒力因子触发，尽管败血症诱导的器官灌注和低容量血症的改变也可能促进坏死（例如急性肾小管坏死）。 反过来，坏死可能通过细胞外释放“警报物”（如HMGB1）来增加局部炎症（REF.62）这些改变可能导致败血症诱导的多器官衰竭的发展。 细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，其依赖于半胱天冬酶和组织蛋白酶的活性，并且可以在暴露于应激刺激以及线粒体产物如细胞色素c后触发。 由于在脓毒症期间肠和呼吸道上皮细胞，心肌细胞，内皮细胞和淋巴细胞中观察到增加的细胞凋亡，凋亡被认为在败血症诱导的器官功能障碍和免疫调节异常中起重要作用。然而，微生物产物和宿主衍生因子可以通过主要依赖于抗凋亡蛋白骨髓细胞白血病1（MCL1）的过程来延迟脓毒症期间的嗜中性细胞凋亡。 反过来，延迟的中性粒细胞凋亡可通过嗜中性粒细胞的积累和ROS和蛋白酶的释放促进远端组织损伤（如ARDS）。 在地方一级，吞噬细菌通常会引发嗜中性粒细胞凋亡，并在有利于感染消退的过程中通过溶血作用去除，可能会在某些情况下延缓嗜中性粒细胞凋亡或促进坏死或NETosis。一些细菌，如单核细胞增生李斯特菌，嗜肺军团菌和金黄色葡萄球菌也可诱导上皮细胞或肝细胞凋亡，从而导致器官损伤。在许多情况下，由病原体识别触发的细胞内反应涉及在凋亡（激活半胱天冬酶1）和炎症（IL-1β和IL-18成熟）之间的界面处的大分子平台组装炎性体。炎性体的激活也可诱导细胞焦亡，这是在沙门氏菌期间观察到的高度炎症形式的细胞死亡。感染。其他细胞死亡功能的改变也在脓毒症中被描述并且与败血症相关器官功能障碍的发生相关。 例如，兔肝脏和肾脏中的自噬缺陷与线粒体功能障碍和器官损伤严重性相关，并且不能激活小鼠肝脏中的自噬会加剧线粒体损伤和功能障碍，并最终促进肝损伤。 线粒体功能障碍 越来越认识到线粒体功能障碍在败血症诱导的器官损伤发病中的重要性。 这一重要性并不令人意外，因为线粒体是多种必需细胞过程的关键细胞器，包括ATP产生，细胞内钙稳态，温度调节和ROS的产生，活性氮物种和一些激素。 线粒体也参与触发细胞凋亡的内在途径，这是通过线粒体外膜透化促进的。 在脓毒症期间，各种线粒体功能发生改变，包括减少氧化磷酸化，从而减少ATP产生，增加ROS产生，增加细胞凋亡和改变线粒体生物发生。 受影响的线粒体也释放DAMPs，这进一步增强了免疫应答。 已提出各种机制来解释脓毒症中的线粒体功能障碍，包括组织缺氧对氧化磷酸化的影响，一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对 线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。 在脓毒症期间，各种线粒体功能发生改变，包括减少氧化磷酸化，从而减少ATP产生，增加ROS产生，增加细胞凋亡和改变线粒体生物发生。受影响的线粒体也释放DAMPs，这进一步增强了免疫应答。已提出各种机制来解释脓毒症中的线粒体功能障碍，包括组织缺氧对氧化磷酸化的影响，一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。解释在败血症反应早期发生的改变的线粒体功能的一个假设是它是保护细胞的适应性机制; 例如，降低的氧化磷酸化可能导致潜在有害的ROS的产生减少。 有趣的是，线粒体自噬（受损线粒体的自噬去除）和线粒体生物合成（产生新的健康线粒体）可能在脓毒症早期增加，作为限制线粒体功能障碍有害作用的机制。一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对 线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。解释在败血症反应早期发生的改变的线粒体功能的一个假设是它是保护细胞的适应性机制; 例如，降低的氧化磷酸化可能导致潜在有害的ROS的产生减少。 有趣的是，线粒体自噬（受损线粒体的自噬去除）和线粒体生物合成（产生新的健康线粒体）可能在脓毒症早期增加，作为限制线粒体功能障碍有害作用的机制。因此，似乎很可能在脓毒症发展的不同时间发生各种线粒体改变。 在何种程度上以及在何种阶段，这些改变影响器官功能以及进行性器官功能障碍如何进一步影响线粒体功能还不清楚，但是这些问题是强烈转化研究的主题，因为这些复杂反应代表了潜在治疗限制败血症诱导的明确目标 器官功能障碍。因此，似乎很可能在脓毒症发展的不同时间发生各种线粒体改变。 在何种程度上以及在何种阶段，这些改变影响器官功能以及进行性器官功能障碍如何进一步影响线粒体功能还不清楚，但是这些问题是强烈转化研究的主题，因为这些复杂反应代表了潜在治疗限制败血症诱导的明确目标 器官功能障碍。 肠道在脓毒症中的作用 在上世纪80年代，首次提出肠道是多器官衰竭的启动器官。从功能上来说，肠道由一个巨大的单层上皮细胞组成，它与复杂的淋巴免疫系统直接接触，包括peyer's淋巴结、上皮内淋巴细胞和肠系膜淋巴结。在一个健康的宿主中，肠道微生物群落由超过100亿个不同种类的细菌组成，宿主与周围肠道微生物群之间存在着共生关系。在过去的几十年中，提出了各种假设来解释肠道如何参与脓毒症相关器官功能障碍的发展。 一个早期的假说提出肠粘膜通透性改变，增加上皮细胞凋亡和粘液完整性改变，细菌直接穿过肠壁进入门静脉循环。 然而，在危重病人中支持这一假设的数据是相互矛盾的。 另一个由大量实验证据支持的假设提出，从受损肠道粘膜释放的毒性介质通过肠系膜淋巴结转运，并可能导致远端器官功能障碍。 越来越多的证据表明，肠道微生物群落在调节重症疾病中的病理学方面也起着至关重要的作用。在健康的个体中，肠道微生物组的组成可以影响细胞因子对感染的反应。在动物模型中，从肠道微生物中提取的肺泡巨噬细胞减少了对微生物刺激和吞噬能力的反应。在危重病人中，通过一系列因素，包括缺氧性损伤和使用抗生素，质子泵抑制剂，血管加压药或肠胃外给药，肠微生物组的组成和多样性发生深刻改变。 这些微生物组改变的影响可能会对脓毒症患者的发病率和死亡率以及器官功能产生负面影响。 实际上，肠道微生物组和肾脏等远隔器官之间可能发生串扰，部分原因是短链脂肪酸的作用，短链脂肪酸是肠道微生物群发酵不可消化的饮食碳水化合物的最终产物。在局部缺血再灌注引起的AKI的小鼠模型中，短链脂肪酸的施用通过各种机制减弱肾功能障碍，包括表观遗传修饰84。尽管改善消化道完整性可能因此似乎是限制败血症相关器官功能障碍的有效方法，但测量或评估消化道完整性的困难使得难以确定潜在治疗剂的功效。 作为评估肠道灌注程度的方法，建议使用胃张力计，但由于存在过多的相关人工制品而被大量放弃。 已经提出了许多肠道完整性的其他替代指标，包括血浆或尿肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP;也称为FABP2，肠上皮细胞损伤标志物）]和血浆瓜氨酸 肠上皮细胞团。在危重病人的前瞻性观察研究中，升高的I-FABP水平或降低的瓜氨酸水平独立与生存率降低相关，儿茶酚胺使用表明疾病严重程度更高，与I-FABP浓度升高有关。 器官间串扰 如前所述，一个器官的衰竭会导致另一个器官的功能失调，通过器官间的串扰，一个器官的功能紊乱会影响另一个器官的功能。这种串扰可能发生在所有器官之间，但在本综述中，我们关注肾脏。 当伴有少尿（甚至无尿）和明显的液体超负荷时，AKI可能会影响心脏和肺功能。 AKI可能影响其他器官功能的另一个明确机制是通过消除毒素和代谢物受损，从而影响其他器官系统的正常功能。 例如，小鼠局部缺血诱导的AKI与IL-6水平升高有关（REF.90），可导致肺部炎症和损害肺功能。小鼠的双侧肾切除术导致IL-6的相似增加和肺功能障碍。肾缺血或双侧肾切除术后IL-6水平升高也与肝和肠功能障碍有关。大脑也受肾功能障碍的影响：在缺血引起的肾功能衰竭的小鼠中，脑组织中明显增加的炎症介质水平，并且血脑屏障被破坏。在ICU 466例呼吸衰竭和/或感染性休克患者的前瞻性队列研究中，肾功能衰竭是deli妄和昏迷的危险因素。肾功能衰竭也可以减少药物的消除，特别是抗生素，镇痛药和镇静剂，这些药物的水平升高可能会对远处器官产生毒性，如氨基糖苷类的耳毒性。此外，使用肾替代疗法（RRT）治疗肾功能衰竭可影响药物消除，这使得难以确定这些患者的适当剂量的药物。 虽然肾脏影响其他器官的功能，但其他器官的变化反过来会影响肾脏。 例如，由于呼吸功能障碍导致的低氧血症与肾血流减少相关，这可能导致肾功能障碍。 机械通气与肾功能衰竭风险增加有关，这可能与机械通气诱导的炎症介质释放和相关的血液动力学变化有关，包括限制心输出量和氧气输送的胸内压升高，并可能损害右心室功能。 肾功能损害也可能由于腹腔室综合征而发生，其中腹内压过高可改变肾灌注。 从器官衰竭中恢复 在过去的十年中，人们的注意力一直集中在两个特别重要的机制上，这些机制涉及到炎症的解决和脓毒症后器官衰竭的恢复。首先，许多源自脂肪酸的白细胞来源的生物活性脂质已经涉及炎症过程的解决。这些脂质介质属于三个不同但相关的家族，被称为resolvins（保护素和马莱林），通过刺激凋亡细胞的清除和先天免疫细胞（特别是巨噬细胞）摄取和杀死细菌来充当初始炎症的反调节剂， 并通过促进组织修复和再生。 其次，自噬越来越被认为是从重大疾病引起的器官衰竭中恢复的关键因素。 脓毒症和器官衰竭的生物标记物 目前有少数的床旁生物标记可用于临床评估器官功能障碍和炎症反应状态的严重程度 - 特别是C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。通过检测这些标记物的血浆水平来评估炎症反应的强度。然而重要的是，这些标志物的变化也可以反映脓毒症以外的其他疾病的炎症反应; 因此，这些标志物的评估必须在患者个体化的背景下进行解释，包括临床检查的结果，患者的病史以及其他实验室和影像学检查。这两种生物标志物缺乏特异性意味着它们排除脓毒症的比诊断脓毒症更试用。生物标志物水平也可用于确定炎症反应的严重程度，死亡风险和对治疗的反应。 对于这些角色，尤其是随着时间的推移，生物标志物浓度的变化比单次测量值更有价值。特别是对于这些作用，生物标记物浓度随时间的变化比单次检测值更有价值。 嗜中性粒细胞中可溶性触发性髓系细胞触发受体1（sTREM1）和可溶性CD14（也称脓毒症前期）和细胞表面CD64水平（也称为免疫球蛋白G（IgG）Fc受体1）的血清水平也是脓毒症潜在的生物标志物。 潜在的治疗影响 细胞的改变和循环异常是相关的，并相互作用导致器官功能障碍和器官衰竭。全身和局部的微循环异常与内皮细胞功能障碍，水肿形成和许多可能改变细胞功能的分子的释放有关。脓毒症中器官功能障碍的预防和处理包括三种治疗方法，其中两种方法是消除潜在感染和血液动力学稳定，以确保足够的微循环灌注是目前脓毒症治疗的主要手段。第三种方法 - 针对涉及细胞功能障碍和脓毒症反应的许多途径的免疫调节疗法 - 是正在进行的研究的主题。 血液动力学和消除感染 治疗脓毒症器官功能障碍的前两种方法的主要目标应尽早开始，快速给予适当的抗生素控制感染源，并在需要时使用液体和血管活性药物维持血流动力学稳定。通过抢救、优化、稳定、降级(SOSD)帮助记忆，总结出采用液体复苏处理改变组织灌注的最佳方法。初始复苏（抢救阶段）必须包括立即给予液体和血管加压剂以恢复最小灌注压力。下一阶段的优化包括通过某种形式的监测（通常是心输出量和混合静脉血氧饱和度）进行更细致的液体滴定（例如反复使用快速补液实验）。一旦患者的液体状态稳定下来(稳定阶段)，如果自发性利尿剂不足，则必须使用利尿剂来缓解病情的恶化，尽管利尿剂在这种情况下很少有效，通常需要使用RRT超滤。事实上，利尿剂在脓毒症相关AKI患者中的使用一直是有争议的。尽管动物模型研究发现呋塞米可能通过抑制氯化钠 - 氯化钾协同转运蛋白并降低肾小管髓质氧需求而具有肾脏保护作用，但利尿剂预防患者发生AKI没有帮助，也不推荐使用。同样，AKI患者使用利尿剂对肾功能恢复或死亡率没有明显益处，除非存在明显的液体超负荷。在美国匹兹堡大学八所重症监护病房住院的18,000名危重病人的回顾中说明了降级阶段的重要性：在1年的随访中，积极的体液平衡与较高的死亡率有关，但在接受RRT的患者中，较高的死亡率有所降低，这表明这种干预可以帮助防止长期的液体超负荷以及对某些患者的有害影响。 去甲肾上腺素是恢复灌注压的首选血管加压剂，但血管紧张素II也被证明是有效的。一旦恢复了动脉血压，就应该对氧供进行优化，包括维持动脉压、保证足够的血流、纠正贫血和低氧血症。当对流体的反应有限时，可能需要正性肌力药物来增加心输出量，而多巴酚丁胺通常是选择性的正性肌力药物。试图用多巴胺或非诺多泮改善血流分布的尝试令人失望。助记符PaFloV可用于提醒临床医生涉及器官功能障碍的三个基本循环元素：动脉压（Pa），器官血流量（Flo）和血容量（V）。这三个方面是交织在一起的，并且必须使用适合于每个患者的个性化方法一起考虑和管理。例如，低血压，低血容量和心输出量不足对肾脏都有潜在的危害。然而，没有液体疗法的情况下单独提高血压可导致过度的血管收缩，而给血管扩张严重的患者过量的液体则会导致过度的水肿形成，过度使用促肌力药物也会有副作用，尤其是对于冠状动脉疾病患者。 免疫调节 免疫调节是脓毒症症管理的第三步。最初，注意力集中在脓毒症中免疫应答的促炎症方面，主要是因为典型的早期促炎细胞因子TNF和IL-1首先被证明在动物中诱导器官衰竭并因此成为初始抗体 - 脓毒症药物开发。然而，包括抗TNF药物，IL-1受体拮抗剂等在内的抗炎策略尚未证实会影响脓毒症临床试验的结局。事实上，人们越来越认识到，初始促炎症宿主反应的幅度在个体之间是不同的，并且在脓毒症中几乎同时发生早期的抗炎反应。根据一系列与宿主有关的因素，免疫系统可能会演化为炎症反应的渐进式解决方案，或者相反，这种复杂的免疫失调状态有时被称为后侵略性免疫抑制。这种'调节性宿主反应'的概念尽管有些模糊，但更好地反映了这种复杂的免疫反应的性质，其中许多细胞因子同时具有促炎和抗炎作用，而不是单独的促炎和抗炎阶段， 这是非常人为的，尤其是考虑到转录组学分析的结果时。 认识到脓毒症患者还发生免疫抑制，包括淋巴细胞减少和人类白细胞抗原D相关（HLA DR）的表达降低，导致免疫刺激策略的发展，例如用干扰素-γ（IFNγ），粒细胞 - 巨噬细胞 集落刺激因子（GM-CSF），IL-7或抗程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抗体。然而，促炎和抗炎成分之间的平衡在患者和患者疾病过程中各不相同。 因此，广义的方法不是最佳的，并且与抗炎策略相似，免疫刺激策略可能不会使所有患者受益。 此外，败血症相关免疫抑制并发症引起的患者死亡率很少。在一项超过1719例脓毒症患者的研究中，由于脓毒症相关免疫抑制导致的院内感染的发展仅对归因死亡率产生了微小影响。 正在进行的临床试验的结果应该阐明免疫刺激方法是否证明比抗炎策略更成功。 监测脓毒症中的宿主反应 改善对宿主反应的监测（例如通过使用转录组学和/或代谢组学分析）可能有助于指导免疫学治疗，但由于缺乏关于脓毒症不同阶段的特定细胞反应动力学的知识使情况变得复杂。 例如，不同细胞之间以及脓毒症不同阶段的细胞反应可能不同，细胞反应可能随时间变化非常迅速，并且血液中循环细胞的活化程度可能不同于器官内或细胞集落中的细胞活化程度。 针对特定器官的疗法 治疗脓毒症的另一种治疗方法是保护个体器官。 例如，一项评估重组人碱性磷酸酶对脓毒症患者肾保护作用的随机对照试验的结果令人感兴趣。在一项有趣的大鼠研究中，血栓调节蛋白保护了肾脏抵抗缺血，并且在一项多中心随机对照试验中对可溶性血栓调节蛋白进行了试验，以检测脓毒症相关凝血病患者。 神经肽生长素释放肽是另一种保护肾脏的潜在治疗选择，因为它可以限制败血症条件下肾脏的炎症。 在脓毒症期间特别保护肺的治疗方法也正在研究中。 对ARDS患者进行的一项研究正在测试IFNβ的疗效，该疗法通过增加组织中腺苷的可用性起作用，可能有助于恢复内皮完整性，这项研究即将完成 结论 许多因素可能导致脓毒症器官功能障碍的发展，包括细胞缺氧，器官间的相互作用和细胞代谢的改变。对脓毒症的有效治疗措施尽可能快而且有效地防治器官衰竭的发生进展，但由于脓毒症相关器官功能障碍的复杂性，这种有效措施具有挑战性。目前脓毒症治疗包括两种方法：消除初始感染和器官支持（包括血液动力学稳定）。在未来，根据患者个体化的需求而进行的免疫调节疗法将在治疗脓毒症的过程中发挥越来越重要的作用。在脓毒症中，器官功能障碍可能是完全可逆的。即使是最严重的ARDS，AKI或精神改变，患者也可以完全康复。脓毒症的长期结局是显而易见的，但恢复能够发生这一事实凸显了找到有效干预措施的可能性。 |
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