脓毒症器官衰竭的机制及治疗

摘  要

脓毒症是机体对感染的免疫反应失调而导致器官功能障碍的临床综合征。了解脓毒症器官衰竭的病理生理学改变对于优化患者的治疗管理以及开发潜在的新疗法至关重要。在临床实践中，可以评估和监测六个主要器官系统——心血管（包括微循环）、呼吸系统、肾脏、神经系统、血液系统和肝脏系统，而其他器官如肠道，则不太容易监测。在过去20年中，大量的新数据帮助我们理解脓毒症病理生理学改变，包括炎症通路的调节和脓毒症中免疫抑制的作用。细胞功能受损，包括线粒体功能障碍和细胞死亡机制改变，对器官功能障碍发生的影响也正在被揭示。研究者们对脓毒症中关键器官（如肾脏和肠道）间的相互作用和器官-器官交联进行了深入的研究。微循环在脓毒症中的重要作用越来越明显，尽管这些技术目前只是研究工具，但已经开发出新的技术，使得在床旁观察微循环成为可能。

  

引言

脓毒症为宿主对感染的反应失调而致危及生命的组织损伤和器官功能障碍。事实上，对于急性病患而言，不明原因的器官功能障碍应引起可能存在脓毒症的怀疑，并鼓励进行适当的诊断检查。这个定义是对脓毒症的一个实用描述，得到了医生的认可，并且最近被脓毒症3定义工作组再次确认。脓毒症是一种严重的疾病，相关死亡率为15-20%，短期和长期发病率相当高。

脓毒症的发生是宿主对感染的复杂反应失调的结果，其特征不仅是炎症增强，而且同时存在免疫抑制。这种对感染的不适当反应导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。了解脓毒症相关性器官衰竭的病理生理学知识，有助于优化患者管理，为新疗法的发展提供有价值的目标。微循环在脓毒性器官功能障碍中的重要作用越来越明显。细胞功能受损，包括线粒体功能障碍和细胞死亡机制改变（如凋亡、中性粒细胞胞外陷阱和细胞焦亡）对器官功能障碍发生的影响也开始被揭示，肠道功能障碍和肠道微生物群在脓毒症相关器官功能障碍中的作用也越来越被认识到。

在这篇综述中，我们讨论了一些与脓毒症引起器官衰竭有关的机制，特别强调了微循环异常和不同器官的细胞变化，以及这些机制如何相互作用以损害器官功能。我们还简要讨论了如何理解这些机制对脓毒症患者治疗方法的影响。

脓毒症的器官特异性功能障碍

尽管任何器官系统在脓毒症中都会受到影响，但由于在实际工作中评估器官功能的难易程度的问题，在临床实践中通常会评估六个器官系统，并被广泛研究：心血管系统、呼吸系统、肾脏、神经系统、血液系统和肝脏系统（图1）。每个器官系统的变化范围从轻微的功能障碍到完全的器官衰竭。重要的是，任何器官都可能衰竭，但是使用“衰竭”一词并不意味着功能的改变是不可逆的。因此，关于使用术语“急性肾损伤”(AKI)替代“急性肾衰竭”存在争议，许多临床医生更喜欢在较轻的病例中使用术语“肾功能不全”，在较严重的病例中使用术语“肾衰竭”。然而，在本篇综述中，我们使用术语AKI。术语“急性肺损伤”指的是轻度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，现在由于类似的原因被抛弃了。

重要的是，单个器官的功能障碍是罕见的，部分原因是存在“器官-器官交联”或器官间交联，以致于一个器官的衰竭导致另一个器官的功能障碍。因此，几个器官系统的功能通常同时被破坏。器官衰竭的模式会影响预后，受影响的器官越多，死亡率越高。如果需要对器官功能障碍进行客观量化（例如出于研究目的），可以使用序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。虽然SOFA评分是用来衡量器官功能障碍严重程度的，但这一评分也具有预后价值，在许多研究中已用于此目的。计算SOFA评分所需的实验室值和治疗方面可以很容易地从计算机信息中获得，现在可以在移动设备上自动获得该评分。重要的是， SOFA评分的各个要素的计算过程对于患者的临床管理是不必要的。

心血管功能障碍

低血压是脓毒症患者心血管功能障碍的最常见特征。导致动脉低血压的病理生理学的主要因素是低血容量、血管张力降低和心肌抑制，后者可能很严重且与左心室和右心室射血分数的整体降低有关。脓毒症相关心血管功能障碍患者的主要临床表现是对液体的耐受性差，这与低中心静脉血氧饱和度（SCVO2）有关。

呼吸功能障碍

低氧血症——动脉氧分压降低(PaO2)，是脓毒症患者肺功能障碍的一个标志，临床上表现为通气过度（呼吸频率增加），这可能导致低动脉二氧化碳分压(PaCO2)。如果还存在代谢性（乳酸和/或肾性）酸中毒，则可放大由此引起的呼吸性碱中毒。治疗低氧血症需要吸氧，在最严重的情况下，需要机械通气。

肾功能障碍

脓毒症的肾功能障碍临床表现为少尿，通常继发于感染性休克，但有时也继发于低血容量症。其他因素也可能导致肾功能障碍，包括肾毒性抗生素（例如氨基糖苷类）的不良反应或暴露于造影剂。血清尿素（或血尿素氮）和肌酐的升高是常见的，即使肌酐浓度轻微升高也与危重患者的不良预后有关。在过去的十年中，描述了一些尿和血浆生物标志物(例如胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2))用于早期诊断脓毒症相关肾功能障碍或用于判断预后。尽管这些生物标志物具有潜在的前景，但其临床有效性及其在脓毒症相关肾功能障碍诊断中的作用尚不清楚，其可用性有限。

神经功能障碍

脓毒症的脑功能障碍的特征是精神状态发生改变，包括定向力障碍和混乱；尽管通常缺乏局部神经症状，但脑电图异常是常见的。严重脓毒症相关脑功能障碍患者可出现昏迷。重要的是，脓毒症相关脑功能障碍可以在没有其他可能与脑病相关的器官功能障碍的情况下出现，如肝功能衰竭。脓毒症相关脑功能障碍患者死亡率高，且常有长期的认知和功能后遗症。

血液学功能障碍

大多数脓毒症患者有凝血障碍，其严重程度从细微的亚临床凝血障碍到凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长。脓毒症中血液学功能障碍的其他常见特征包括血小板计数低和D-二聚体水平升高。暴发性弥散性血管内凝血（DIC），其特点是中小型血管广泛血栓形成，在不同部位同时出血，可能发生在脑膜炎球菌血症或严重的脾切除术后感染的病例中。弥散性血管内凝血是一种严重的疾病，与预后不良有关。

肝功能障碍

在没有结构性肝胆异常的情况下肝功能改变在脓毒症中很常见，与病原体、毒素和/或细胞因子的有害作用有关。肝功能异常主要表现为胆红素水平或转氨酶升高，尽管这些物质也可能由其他器官释放，如肌肉。脓毒症诱导的肝损伤对脓毒症的预后有实质性影响，主要是由于细菌或脂多糖(LPS)清除率改变，促炎性细胞因子释放增加，促进全身器官功能障碍（如肺损伤），并增加抗炎性细胞因子释放，如IL-10。

器官功能障碍的机制

不足为奇的是，脓毒症器官功能障碍的许多机制在所有器官中都是相似的，包括血流动力学和细胞改变的结合，这些改变是由参与宿主对感染反应的众多脓毒症介体的作用而产生的。

脓毒症的免疫反应

微生物（通常是细菌）及其产物的不适当存在会引起宿主免疫反应，后者对于维持和恢复体内平衡至关重要，但如果反应过度，可能导致组织损伤。事实上，炎症反应越大，细胞损伤越大，因此器官功能障碍的风险就越大。宿主反应的第一阶段包括固有免疫细胞通过模式识别受体检测病原体相关分子模式(PAMP)。尽管许多PAMP已经被描述，包括鞭毛蛋白、肽聚糖和病毒RNA，但研究最广泛的是LPS（或内毒素），它是革兰氏阴性细菌外膜的组成部分。免疫细胞识别LPS涉及多种辅助因子，包括toll样受体4(TLR4)、髓系分化因子2(MD2；也称为LY96)、CD14和LPS结合蛋白(LBP)，这些辅助因子会激活许多下游的细胞内信号通路，包括涉及IL-1受体相关激酶(IRAK)和肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAF)家族成员的通路。这种信号最终导致有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)转化生长因子β活化激酶1(TAK1，也称为MAP3K7)的激活和下游JUN N末端激酶(JNK)-p38-细胞外-信号-调节激酶(ERK)通路的激活、干扰素调节因子(IRF)的激活，以及重要的是，核因子-κB(NF-κB)通路的激活。最后，这些通路的激活触发了许多参与早期固有免疫反应的基因的转录。

组织损伤后，可能会释放被称为损伤相关分子模式(DAMP)的多种细胞源性介质，包括高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、热休克蛋白、S100蛋白、线粒体DNA和代谢分子，如ATP。由于DAMP可以激活与PAMP相同的事件序列，因此它们可能会放大初始宿主反应。感染过程中释放的其他成分可影响局部和全身的细胞功能，包括蛋白水解酶、活性氧(ROS；会损伤血管内皮和线粒体)、微粒（由于微血管损伤而形成）和中性粒细胞胞外陷阱(NETs；它是由活化的中性粒细胞挤压而成的染色质纤维结构，含有嵌入的抗菌肽和酶，包括组蛋白)。

脓毒症的免疫反应部分由神经免疫反射调节，其中迷走神经在所谓的胆碱能抗炎途径中影响免疫反应。在这个过程中，免疫原性介质对传入神经纤维的刺激导致通过迷走神经向脾脏和其他器官发出传出信号，从而释放乙酰胆碱。反过来，乙酰胆碱激活巨噬细胞上的胆碱能受体(α7-烟碱受体)，从而减少其释放促炎细胞因子。在脓毒症动物模型中，通过切断迷走神经来阻断这一反射途径会增加全身炎症，但在脓毒症患者中操纵这一反射途径的治疗潜力仍有争议。

循环异常

许多脓毒症患者出现循环衰竭，导致细胞氧代谢异常。循环衰竭的重要原因包括与外部和内部（水肿形成）损失相关的低血容量症，以及血管张力降低，这主要与一氧化氮和过氧亚硝酸盐水平的升高有关。脓毒症诱导的心肌抑制也可能是脓毒症介质对心肌细胞直接毒性的结果。在全身水平上，这些改变表现为低血压，通常需要血管加压剂治疗，也表现为组织灌注改变，其特征是皮肤灌注改变、肾灌注改变、尿量减少以及伴有精神混乱和定向力障碍的精神状态改变——用于检测灌注改变的机体三个临床“窗口”。细胞氧代谢异常表现为血乳酸水平升高，通常乳酸值大于2mEq/L。尽管进行了充分的容量复苏，但需要血管加压剂维持最低平均动脉压，且血乳酸水平升高的患者，在临床上被诊断为感染性休克。

虽然系统性循环异常相当容易识别，但微循环异常，包括毛细血管密度降低和灌注不均一性增加（氧扩散距离增加）通常也存在（图3），甚至可能在全身系统变量（如动脉压力和氧运输）似乎已经恢复后持续存在。脓毒症相关微循环功能障碍涉及各种机制，包括循环介质的直接作用、血管扩张、水肿形成和微血栓形成。这些微循环异常可以在床旁使用专门的技术进行评估，例如侧流暗场成像，其中包括使用小型手持显微镜实时显示患者微循环（例如舌下区）。利用这项技术，已经开发出许多毛细血管灌注指数，可以用来量化治疗干预对微循环的影响。床旁技术，如体内微透析，也被开发出来监测脓毒症中的组织代谢变化（例如乳酸、丙酮酸或甘油水平的变化），并评估这些变化的预后价值。

内皮功能障碍

内皮形成血管和淋巴管的内细胞层，并且在控制血流和血管张力以及参与免疫应答中起主要作用。内皮功能改变在脓毒症的所有受影响的器官中是常见的，并且在多器官衰竭的发病机理中具有关键作用。内皮屏障的渗透性通过破坏正常细胞-细胞连接而增加，包括主要包含血管内皮钙粘蛋白的粘附连接和紧密连接（闭合小带），其主要包含occludins和claudins。这种渗透性的增加促进水肿形成和相关的并发症，包括微血管灌注减少。凝血酶和基质金属蛋白酶1(MMP1)也通过蛋白酶激活受体1(PAR1)的激活而促成内皮功能障碍。涉及脓毒症内皮破坏的其他分子包括血管内皮生长因子(VEGF)，1-磷酸鞘氨醇(S1P)和血管生成素1。

内皮糖萼（细胞外表面的一层，由寡糖、糖蛋白和糖脂组成）在脓毒症早期也被破坏，这进一步增加了内皮通透性并促进水肿形成。

脓毒症患者水肿风险的增加突显了对这些患者进行适当液体管理的重要性。在一个极端，低血容量症可导致组织灌注减少，从而导致器官功能障碍（图4）。在另一个极端，高血容量症与水肿形成有关，后者可能导致器官功能改变（图4）。事实上，导致静脉充血的高中心静脉压可能导致包括肾脏在内的所有器官的高静脉压，高中心静脉压与AKI的严重程度直接相关。在继发于炎症反应的通透性改变存在时水肿甚至更严重。

许多研究报告了脓毒症患者更积极的体液平衡与死亡率之间的关系。在一项研究中，纳入了比利时Ersame医院重症监护病房(ICU)173名脓毒症患者，液体正平衡与较高的死亡率独立相关（校正的HR每公斤每毫升增加1.014，95%CI为1.007-1.022，P<0.001）。这项研究是单中心进行的，这一事实可能被视为一种局限性，但也可以被视为一种优势，因为这会降低参与者管理的异质性。一项分析使用了来自1800名以上参加多中心国家重症监护(ICON)研究的患者的数据，报告称，住入ICU后3天的累积体液平衡较高，与死亡风险的增加独立相关。值得注意的是，随着时间的推移，最佳液体需求可能会有所不同，因此在研究中将患者简单地随机分配到治疗组比较自由液体策略和限制性液体策略是幼稚的；相反，液体策略应该是个性化的，并随着时间的推移而灵活。

这些体液失衡因素可影响脓毒症的远期预后。在众所周知的液体和导管治疗试验(FACTT)中，在稳定的ARDS患者中比较了两种液体管理策略，两种策略中限制性更强的策略与机械通气时间较短相关。然而，在随后对一组存活患者进行的分析中，那些接受限制性液体管理策略的患者在12个月的随访中神经功能恢复较差，比那些接受更自由的液体管理策略的患者执行功能更低，神经认知障碍更大。这些结果表明，过度限制的液体管理策略与脑灌注减少和神经损伤增加有关。

细胞改变

脓毒症的细胞功能障碍是一个重要的研究课题，过去20年的研究为脓毒症中可能出现功能障碍的许多细胞过程提供了重要的见解，如细胞死亡途径、细胞内循环过程（例如自噬）、线粒体功能障碍和相关现象（如线粒体自噬和线粒体生物发生）、活性氧生物学和细胞内氧化还原状态。

细胞死亡途径。脓毒症中可激活多种细胞死亡途径，包括坏死、凋亡、程序性坏死、中性粒细胞胞外陷阱、细胞焦亡和自噬诱导的细胞死亡。尽管对所有这些途径的全面讨论超出了本综述的范围，但必须考虑到一些重要的因素。其中许多细胞死亡途径在脓毒症中发生了改变，要么是脓毒症和相关炎症的病理生理学的直接结果，要么是通过与病原体的直接相互作用。这些改变可能导致脓毒症诱导的多器官衰竭。坏死是一种非程序性、不需能量的细胞死亡形式，可由病原体释放的各种毒力因子触发，尽管脓毒症诱导的器官灌注改变和低血容量症也可能促进坏死（例如急性肾小管坏死）。反过来，坏死可能通过细胞外释放“报警素”增加局部炎症，如HMGB1。

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡形式，它依赖于半胱氨酸蛋白酶和组织蛋白酶的活性，并可在暴露于应激刺激以及线粒体产物（如细胞色素C）后触发。由于脓毒症中肠道和呼吸道上皮细胞、心肌细胞、内皮细胞和淋巴细胞凋亡增加，细胞凋亡被认为在脓毒症诱导的器官功能障碍和免疫失调中起着重要作用。然而，微生物产物和宿主源性因子可以通过一个很大程度上依赖于抗凋亡蛋白髓样细胞白血病1(MCL1)的过程来延迟脓毒症时中性粒细胞的凋亡。反过来，延迟的中性粒细胞凋亡可通过中性粒细胞累积和释放活性氧和蛋白酶促进全身组织损伤(如ARDS)。吞噬的细菌通常会触发中性粒细胞凋亡，并在有利于消除感染的过程中通过胞葬作用去除。在局部水平上，吞噬的细菌可能会在某些情况下延迟中性粒细胞凋亡或促进坏死或中性粒细胞胞外陷阱。一些细菌，如单核细胞李斯特菌、嗜肺军团菌和金黄色葡萄球菌，也可以诱导上皮细胞或肝细胞的凋亡，从而导致器官损伤。在许多情况下，由病原体识别引发的细胞内反应涉及炎症小体的组装，炎症小体是细胞凋亡(caspase 1的激活)和炎症(IL-1β和IL-18的成熟)之间的大分子平台。炎症小体的激活也可以引起细胞焦亡，这是一种高度炎症性的细胞死亡形式，已经在沙门氏菌感染过程中观察到。脓毒症中其他细胞死亡功能的改变也已经被描述，并与脓毒症相关器官功能障碍的发生有关。例如，家兔肝脏和肾脏的自噬缺陷与线粒体功能障碍和器官损伤严重程度有关，而小鼠肝脏无法激活自噬使线粒体损伤和功能障碍恶化，最终促进肝脏损伤。

线粒体功能障碍。线粒体功能障碍在脓毒症诱导的器官损伤发病机制中的重要性日益被认识到。这种重要性并不太令人惊讶，因为线粒体是多种基本细胞过程的关键细胞器，包括ATP产生、细胞内钙稳态、体温调节以及ROS、活性氮物质和一些激素的产生。线粒体还参与了所谓的细胞凋亡内源性途径的触发，这是由线粒体外膜通透性促进的。

在脓毒症中，线粒体的各种功能发生了改变，包括氧化磷酸化减少，从而ATP产生减少，活性氧产生增加，细胞凋亡增加以及线粒体的生物发生改变。受影响的线粒体也会释放DAMP，从而进一步增强免疫反应。已经提出了各种机制来解释脓毒症中线粒体功能障碍，包括组织缺氧对氧化磷酸化的影响、一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用、脓毒症诱导的激素变化（如甲状腺激素）对线粒体功能的影响，以及线粒体蛋白编码基因的下调。解释脓毒症反应早期线粒体功能改变的一个假设是，它是一种保护细胞的适应性机制；例如，氧化磷酸化降低可能导致潜在有害ROS的产生减少。有趣的是，线粒体自噬（自噬去除受损线粒体）和线粒体生物生成（产生新的健康线粒体）可能在脓毒症早期增加，作为限制线粒体功能障碍有害影响的一种机制。因此，在脓毒症的进展过程中，不同的线粒体变化可能在不同的时间发生。目前尚不清楚这些变化在多大程度上以及在什么阶段影响器官功能，以及持续的器官功能障碍如何进一步影响线粒体功能，但这些问题是激烈的转化研究的主题，因为这些复杂的反应是限制脓毒症诱导的器官功能障碍的潜在治疗的明确目标。

肠道在脓毒症中的作用

在20世纪80年代，肠道被首次以“多器官衰竭的运动”提出。在功能上，肠道由一个巨大的单层上皮组成，它与复杂的淋巴免疫系统直接接触，包括Peyer淋巴集结、上皮内淋巴细胞和肠系膜淋巴结。在一个健康的宿主中，宿主与其周围丰富的菌群（肠道微生物群）之间存在着一种共生关系，肠道微生物群由超过100万亿种具有不同分类多样性的细菌组成。在过去的几十年里，人们提出了各种假设来解释肠道可能是如何参与脓毒症相关器官功能障碍的发生的。一个早期的假设提出肠道粘膜通透性改变，上皮细胞凋亡增加和粘液完整性改变使得细菌能够直接通过肠壁转移到门静脉循环中。然而，这一假设的支持数据在危重病人中是矛盾的。另一个由大量实验证据支持的假说认为，从受损肠粘膜释放的有毒介质通过肠系膜淋巴结转运，可能导致全身器官功能障碍。

越来越多的证据表明肠道微生物群在危重病的病理过程中也起着至关重要的作用。在健康个体中，肠道微生物群的组成可以影响细胞因子对感染的反应。在动物模型中，从肠道微生物群耗尽的小鼠获得的肺泡巨噬细胞对微生物刺激的反应性降低，吞噬能力受损。在危重患者中，肠道微生物群的组成和多样性通过一系列因素发生了深度改变，包括缺氧损伤和抗生素、质子泵抑制剂、血管加压剂或肠外营养的使用（图5）。这些微生物群改变的效应可能会对脓毒症患者的发病率和死亡率以及器官功能产生负面影响。事实上，肠道微生物群和全身器官（如肾脏）之间可能会发生交联，部分是通过短链脂肪酸的影响，短链脂肪酸是肠道微生物群发酵不易消化的膳食碳水化合物的终产物。在缺血再灌注诱导的AKI小鼠模型中，短链脂肪酸通过多种机制（包括表观遗传修饰）减轻肾功能不全。尽管改善肠道完整性似乎是限制脓毒症相关器官功能障碍的有效方法，但测量或评估肠道完整性的难度使得很难确定潜在治疗药物的疗效。胃张力测定法被提议作为评估肠道灌注程度的方法，但由于需要的工具太多，已基本放弃。许多其他肠道完整性的替代标志物已被提出，包括血浆或尿肠道型脂肪酸结合蛋白(I-FABP；也称为FABP2，肠细胞损伤的标记物)和血浆瓜氨酸，功能性肠细胞质量的标志物。在对危重患者的前瞻性观察研究中，I-FABP水平升高或瓜氨酸水平降低与生存率降低独立相关，儿茶酚胺的使用（表明病情更严重）与I-FABP浓度升高相关。

器官间的交联

如前所述，一个器官的衰竭可通过器官间交联导致另一个器官的功能障碍，其中一个器官的功能障碍影响另一个器官的功能。这种交联可能发生在所有器官之间，但在本综述中，我们主要关注肾脏。AKI与少尿（甚至无尿）和过度液体负荷有关时，可能会影响心肺功能。AKI可能影响其他器官功能的另一个明确机制是通过毒素和代谢物的消除受损，从而影响其他器官系统的正确功能。例如，小鼠缺血诱导的AKI与IL-6水平升高有关，而后者可引起肺部炎症并损害肺功能。小鼠双侧肾切除术导致IL-6和肺功能障碍的相似增加。肾缺血或双侧肾切除术后IL-6水平升高也与肝脏和肠道功能障碍有关。大脑也受到肾功能障碍的影响：在缺血引起肾功能衰竭的小鼠中，脑组织中的炎症介质水平明显升高，血脑屏障被破坏。在一项前瞻性队列研究中，ICU466名呼吸衰竭和/或感染性休克患者的肾衰竭是导致谵妄和昏迷的危险因素。肾衰竭也能减少药物的清除，特别是抗生素、镇痛剂和镇静剂，这些药物的水平升高会导致对全身器官的毒性，如氨基糖苷类的耳毒性。此外，使用肾脏替代疗法（RRT）治疗肾功能衰竭会影响药物的清除，这使得这些患者的药物剂量难以确定。

虽然肾脏会影响其他器官的功能，但其他器官的改变也会反过来影响肾脏。例如，呼吸功能障碍引起的低氧血症与肾血流量减少有关，这可能导致肾功能障碍。机械通气与肾衰竭的风险增加有关，这可能与机械通气诱导的炎症介质释放和相关的血流动力学变化有关，包括限制心输出量和氧气输送的胸腔内压力增加，并可能损害右心室功能。腹腔间隔综合征也可能导致肾功能受损，过度的腹腔内压可改变肾灌注。

器官衰竭后的恢复

在过去的十年中，人们关注两个特别重要的机制，这些机制涉及炎症的消退和脓毒症后器官衰竭的恢复。首先，许多来源于脂肪酸的白细胞衍生生物活性脂质与炎症过程的消退有关。这些脂质介质属于三个不同但相关的家族，分别称为消退素、保护素和maresins，通过刺激凋亡细胞的清除和固有免疫细胞（特别是巨噬细胞）对细菌的吸收和杀死，以及促进组织修复和再生，起到对抗炎症的调节作用。第二，自噬越来越被认为是从危重病引起的器官衰竭中恢复的关键因素。

脓毒症和器官衰竭的生物标志物

目前只有少数标志物可用于床旁评估器官功能障碍和炎症状态的严重程度，特别是C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)。通过测量这些标志物的血浆水平来评估炎症反应的强度。然而，重要的是，这些标志物的变化也可以反映脓毒症以外的疾病的炎症反应；因此，这些标志物的评估必须根据患者的个体特征来解释，包括临床检查的结果、患者的病史以及其他实验室和影像学检查。这两个生物标志物缺乏特异性意味着它们对于排除脓毒症的诊断比建立这样的诊断更有用。生物标志物水平也可用于确定炎症反应的严重程度、死亡风险和对治疗的反应。对于这些作用，尤其是生物标志物浓度随时间的变化比单个测量值更有价值。

髓样细胞表达的可溶性触发受体1(sTREM1)和可溶性CD14（也称为前胰蛋白酶）的血清水平以及中性粒细胞CD64细胞表面水平（也称为免疫球蛋白G(IgG)Fc受体1）也是脓毒症潜在的生物标志物。

潜在的治疗意义

细胞改变和循环异常相关，并相互作用，导致器官功能障碍和器官衰竭（图2）。全身和远端微循环异常与内皮细胞功能障碍、水肿形成和许多可能改变细胞功能的分子释放有关。预防和管理脓毒症的器官功能障碍包括三种治疗方法，其中两种方法——消除潜在感染和血流动力学稳定，以确保适当的微循环灌注——是目前脓毒症治疗的主要方法。第三种方法是针对细胞功能障碍和脓毒症反应的多种途径中的一些的免疫调节疗法，这是正在进行的研究课题。

血流动力学和消除感染

治疗脓毒症器官功能障碍的前两种方法的主要目标是尽早开始治疗，快速使用适当的抗生素，随时控制感染源，并在需要时用液体和血管活性剂实现血流动力学稳定。抢救、优化、稳定、去升级(SOSD)记忆法总结了使用液体给药对组织灌注改变的最佳管理。初始复苏（抢救阶段）必须包括立即给予液体和血管加压剂，以恢复最小灌注压力。下一阶段，优化，在某种监测形式的指导下，比如心输出量和混合静脉血氧饱和度，更仔细地滴定液体（例如：反复进行容量反应性评估）。一旦患者的液体状态稳定（稳定阶段），如果自发性利尿不足，则必须使用利尿剂进行去处理，尽管利尿剂在这种情况下很少有效，通常需要使用RRT超滤。事实上，利尿剂在脓毒症相关AKI患者中的应用一直存在争议。尽管对动物模型的研究发现，呋塞米可能通过抑制Na-K-Cl协同转运蛋白和降低肾小管髓质氧需求而具有肾保护作用，但使用利尿剂预防患者AKI的发生并没有帮助，也不推荐使用。同样，在AKI患者中使用利尿剂对肾功能恢复或死亡率没有明显益处，除非存在明显的液体超负荷。在对美国匹兹堡大学8个ICU住院的18000名危重病患者的回顾中说明了去升级阶段的重要性：在1年的随访中，液体正平衡与较高的死亡率相关，但接受RRT的患者死亡率有所降低。这表明这种干预有助于防止长期液体超负荷及其对某些患者的有害影响。

去甲肾上腺素是恢复灌注压的血管加压剂，但血管紧张素II也被证明是有效的。一旦动脉压恢复，器官供氧应得到优化，包括维持动脉压，保证足够的血流，纠正贫血和低氧血症。当对液体的反应有限时，可能需要一种正性肌力药来增加心输出量，多巴酚丁胺通常是首选的正性肌力药。用多巴胺或芬诺多巴改善血流分布的尝试令人失望。PaFloV记忆法可用于提醒临床医师与器官功能障碍有关的三个基本循环要素：动脉压(Pa)、器官血流(Flo)和血容量(V)。这三个方面是相互交织的，必须使用适合每个患者的个性化方法加以考虑和管理。例如，低血压、低血容量症和心输出量不足都可能对肾脏造成严重危害。然而，单独提高血压而不进行液体疗法会导致过度的血管收缩，而给一个严重扩张血管的患者过量的液体可能导致过度的水肿形成，并且过度使用正性肌力药物也会产生不利影响，特别是冠状动脉疾病患者。

免疫调节

免疫调节是脓毒症管理的第三种方法。最初，人们关注脓毒症免疫反应的促炎方面，主要是因为典型的早期促炎细胞因子TNF和IL-1是第一个被证明诱导动物器官衰竭的，因此成为最初抗脓毒症药物开发的目标。然而，包括抗TNF药物、IL-1受体拮抗剂等在内的抗炎策略并没有显示出影响临床试验中脓毒症的预后。事实上，人们越来越认识到，在个体之间，初始促炎宿主反应的幅度是不同的，并且在脓毒症中，早期的抗炎反应几乎同时发生。根据一系列与宿主相关的因素，免疫系统随后可能进化为炎症反应的逐步消退，或者相反，进化为一种复杂的免疫失调状态，有时被称为攻击后免疫抑制。这种“失调的宿主反应”的概念虽然有些模糊，但更好地反映了这种复杂的免疫反应的性质，其中许多细胞因子具有促炎和抗炎作用，而不是人为区分单独的促炎和抗炎阶段，特别是在考虑到转录组学分析的结果时。

认识到脓毒症患者也会出现免疫抑制，包括淋巴细胞减少和人类白细胞抗原D相关(HLA-DR)的表达下降，促进了免疫刺激策略的发展，如干扰素-γ(IFNγ)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-7或抗程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抗体的治疗。然而，促炎和抗炎成分之间的平衡在患者之间和在患者发病过程中各不相同。因此，普遍方法不是最佳的，类似于抗炎策略，免疫刺激策略可能不会对所有患者都有利。此外，脓毒症相关免疫抑制并发症导致患者死亡是罕见的。在一项对1719多名脓毒症患者的研究中，脓毒症相关免疫抑制导致的院内感染仅对可归因死亡率有轻微作用。正在进行的临床试验结果应该澄清免疫刺激疗法是否比抗炎策略更成功。

脓毒症宿主反应的监测

改进对宿主反应的监测（例如通过使用转录组学和/或代谢组学分析）可能有助于指导免疫治疗，但由于缺乏对脓毒症不同阶段特异性细胞反应动力学的了解，情况变得复杂起来。例如，细胞反应在细胞间和脓毒症的不同阶段可能不同，细胞反应可能随时间而迅速变化，血液中循环细胞的激活程度可能不同于器官内或脓毒症集中的细胞。

针对特定器官的疗法

治疗脓毒症的另一个治疗方法是保护单个器官。例如，一项评估重组人碱性磷酸酶对脓毒症患者肾脏保护作用的随机对照试验的结果值得关注。在一项对大鼠的有趣研究中，给予血栓调节蛋白可保护肾脏免受缺血，可溶性血栓调节蛋白正在一项多中心随机对照试验中对脓毒症相关凝血障碍患者进行测试。神经肽ghrelin是另一种保护肾脏的潜在治疗选择，因为它可能限制脓毒症情况下肾脏的炎症。

在脓毒症中专门保护肺部的治疗方法也正在研究中。一项针对ARDS患者的研究即将完成，该研究正在测试IFNβ的功效，其作用是增加组织中腺苷的可用性，因此可能有助于恢复内皮完整性。

结论

脓毒症器官功能障碍的发生与多种因素有关，包括细胞毒性、器官间相互作用和细胞代谢改变。有效治疗脓毒症需要采取措施尽快有效地限制器官衰竭，尽管考虑到脓毒症相关器官功能障碍的复杂性，这种限制具有挑战性。脓毒症治疗目前包括两种方法：根除初始感染和器官支持（包括血流动力学稳定）。在未来，针对个别患者的需求进行免疫调节治疗，将在脓毒症的治疗中发挥越来越重要的作用。脓毒症患者器官功能的改变可能是完全可逆的。即使是最严重的ARDS、AKI或精神改变，患者也能完全康复。脓毒症的远期预后已被明确地描述出来，但疾病可能回复这一事实突出了找到有效干预措施的可能性。

来源：中南大学湘雅医院重症医学科