《Neuroendocrinology.》 2020 年3月 4日在线发表Albano L, Losa M, Flickinger JC,等联合撰写的综述《鞍旁肿瘤的放射治疗。Radiotherapy of parasellar tumours.》 （doi: 10.1159/000506902.）。
摘要鞍旁肿瘤是颅内广泛存在的良性和恶性病变。它们可能起源于鞍旁区域的几个结构，也可能浸润或转移到这个区域。由于其复杂的解剖位置和异质性的组织学结构，肿瘤的治疗具有挑战性。它通常需要一个包括手术、放射治疗和药物治疗在内的多模式的方法。由于邻近的关键结构和手术相关的副作用的风险，往往是不可能进行成功的手术切除。因此，在多种鞍旁肿瘤的治疗中放射治疗(RT)起着至关重要的作用。特别是对于手术后残留或复发的肿瘤以及那些手术有禁忌证的患者，传统的分割放射治疗和如立体定向放射外科治疗和质子射线放射治疗现代放射技术，已成为一种标准的治疗管理选择。本文综述了在鞍旁肿瘤中放射治疗的作用，分析了放射治疗的方法、疗效和副作用。引言鞍旁区域是一个复杂的解剖学区域，位于蝶鞍侧方蝶鞍的双两侧；它包含相关的神经血管结构。在大多数作者看来，鞍旁区域包括蝶鞍周围的所有区域，被海绵窦环绕，位于蝶鞍、蝶窦和鞍上池结构的海绵窦侧方。海绵窦是鞍旁区域最重要的结构；它包含第III(动眼神经)，IV(滑车神经)，V1(三叉神经的眼支)，V2(三叉神经的上颌支)和VI(外展肌)对颅神经。它也包括颈内动脉的海绵窦段。鞍上池包括视交叉和视神经，第三脑室前部，下丘脑，垂体漏斗部和第三脑室的漏斗部和视交叉上凹处(suprachiasmatic recesses)。在鞍旁区域可发生多种不同组织学性质的肿瘤浸润或转移。垂体腺瘤是最常见的鞍旁肿瘤，它们倾向于延伸到鞍旁区域。其他影响鞍旁区域的良性肿瘤包括颅咽管瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、表皮样瘤、皮样囊肿、错构瘤、脂肪瘤和Rathke囊肿。有不同程度的进袭性的鞍旁肿瘤包括脊索瘤，软骨肉瘤，血管周细胞瘤，视神经或下丘脑胶质瘤，而恶性病变是有典型表现的生殖细胞肿瘤、原发淋巴瘤和脑转移瘤。由于其复杂的解剖位置及组织学异质性，鞍旁肿瘤的治疗具有一定的挑战性。它通常需要一个多模态的方法，包括外科手术、放射治疗和药物治疗。手术治疗通常是第一步，因为它有利于病理分析和完全或部分性肿瘤切除。由于邻近关键结构，如血管、视觉通路和颅神经，由于相关的高风险，成功的外科手术常常是不可能实现的。放射治疗通常作为手术后肿瘤残留或复发的患者发热辅助治疗手段或对有手术禁忌证的患者作为主要治疗措施。本文对按鞍旁不同的放射治疗方法进行了综述。为方便起见，由于发表了大量关于垂体腺瘤的放射治疗的文章，我们的综述集中在非腺瘤性肿瘤上。对已建立的和更新的适应证，疗效结果和与放射治疗相关的并发症发生率进行了讨论。放射技术常规放射治疗(CRT)传统上用于残余或复发的鞍旁肿瘤。据报道，在总剂量45-60Gy的情况下，使用3-4条共面射线束，以25-33次分割照射(每天1.6-2.0 Gy，每周5天，共5-7周)，可有效降低许多鞍旁肿瘤的局部复发率；然而，由于其潜在的长期毒副作用风险，包括垂体功能低下、辐射引起的视神经病变、神经认知功能损害和颅神经障碍，对其作用一直存在争议。辐射技术在过去的几十年里,已经从CRT进化到三维(3-D)适形和立体定向技术,随着包括更好的固定、增强成像、和改进计划和剂量交付等在放射治疗的所有方面的技术进步，无论是立体定向放射外科(SRS)或分是割立体定向放射治疗(FSRT),均带来更为精确的剂量交付和减少对如视觉通路和脑干等正常的大脑结构辐照高的辐射剂量。SRS治疗是指对小的靶区辐射大剂量,被频繁应用于残留或复发的鞍旁肿瘤患者,最近,作为有手术禁忌证患者的主要治疗部分。SRS治疗通常以单次分割形式给出，或在较少的情况下，以较少的分割次数给出(从2次分割到最多5次分割)；在后一种情况下，它被称为大分割立体定向放射治疗(SRT)或多次分割放射外科。主要使用的技术包括伽玛刀(GK)或改进的基于直线加速器(LINAC)的放射外科系统。伽玛刀（ GK）系统由192个或201个钴60源阵列组成，这些源与内部准直器对齐，以引导产生光子射线束。所有的射线束都集中在一个称为等中心的点上。剂量通常按50%处方给量，以在每个明确的靶区的中心获得最大剂量，且在靶区边缘剂量最小。过去，伽玛刀（GK）的特点是使用固定在颅骨上的四个固定钉安装立体定向头框架。最新的ICON型伽玛刀，包括一个机载的锥形束束计算机断层扫描仪和一个红外分割治疗中的运动管理系统。使用这两个新添加的装置能凭借一个热塑性塑料面罩用于固定，而不需要安装侵袭性框架。改进的直线加速器（LINAC）系统使用多个固定野或使用多叶宽度从2.5到5毫米不等的弧型多叶准直器,塑形成肿瘤形状的辐射射线束，且可以通过调节叶片运动期间辐照达到最佳的剂量分布。固定通常是通过使用更为精确的面罩系统来实现的，报道的重新定位精度为1-2毫米。治疗台、机架旋转和准直器旋转的组合用于从多个方向将光子射线束定向到颅内靶区。与伽玛刀（GK）系统一样，交叉的弧产生高的靶区剂量，同时向周围脑组织传递最小的辐射。进一步的技术进步包括使用正交X射线(ExacTrac)和锥形束CT (CBCT)。这些是能够在治疗室以亚毫米精度提高患者重新定位精度的室内成像系统。射波刀是一种相对较新的技术设备，它将安装在机械臂上的移动直线加速器与图像引导的机器人系统相结合。病人被用热塑性塑料罩固定，治疗可以使用数量可变的重叠的射线束（多达200条）进行单次分割或多次分割的SRS交付,且定位误差可通过复杂的数字X线图像系统校正达到与框架SRS治疗类似的靶区精度水平。虽然伽玛刀（GK）、射波刀（CK）和直线加速器(LINAC)在治疗相关参数上存在几个差异，目前还没有比较研究表明，该技术在局部控制和对脑肿瘤患者的放射性毒副作用方面优于其他技术。在剂量的提供和分步方面，每种技术的优势仍然是一个有争议的问题。粒子辐射也已成功地应用于治疗鞍旁肿瘤。质子治疗的剂量学特性包括高剂量适形性、较好地保护正常组织、较低的整体剂量和无超出靶区的出口剂量。关于质子在儿科癌症、眼黑色素瘤、脊索瘤和软骨肉瘤中的疗效的数据已经获得，治疗方法通常采用常规的分割方法，使用的剂量最高可达76-78Gy。尽管许多其他类型的癌症已经并将继续报道有希望的结果，但由于接受治疗的患者数量少，而且随访期有限，因此无法得出质子治疗优于光子治疗的明确结论。神经解剖学方面的考虑和放射性毒副作用的风险颅神经、海绵窦和垂体腺，是鞍旁肿瘤放射治疗过程中最重要的可能会产生放射性毒副作用的结构。照射后的危险受到不同因素的影响，包括总剂量、每次分割的剂量、分割的次数和高剂量照射下正常组织的体积。表1总结了基于临床观察和综述的颅底结构剂量数据和临床风险评估。SRS治疗后，据报道，视觉通路受照剂量小于8-10Gy，有高达2%的放射诱发的视神经损伤病变的风险；然而，10-12Gy的最大剂量对一小部分视觉通路的风险仍然很低。也有报道使用最大剂量为3次分割20戈瑞和5次分割25Gy,有类似的低风险。这意味着，决定是否使用SRS治疗或FSRT治疗鞍旁肿瘤主要取决于靶区病灶的体积及其与(如:视觉通路)敏感脑结构的邻近程度;对于大于3厘米的肿瘤以及或肿瘤累及到视觉通路的患者，分割照射通常比SRS治疗更受欢迎。对鞍旁包裹的其他颅神经，如动眼神经和三叉神经，能承受更高的剂量。Tishler和同事们研究了29例接受直线加速器（LINAC）治疗的患者和33例接受伽玛刀（GK）治疗的患者的海绵窦颅神经的耐受性。12例(19.3%)新发颅神经损伤。他们得出的结论是，高达40Gy的剂量对鞍旁区域的颅神经是相对安全的。虽然海绵窦颅神经的最大耐受剂量未知，但用18-20Gy照射海绵窦的放射性毒副作用的发生率低于4%。表1.标准分割(2Gy /分割)和放射外科治疗后正常组织剂量约束的概括。器官 | 放射治疗类型 | 约束剂量（毒性发生率） | 毒副作用类型 | 脑 | 标准分割 | 全脑Dmax<60GY(<3%) | 症状性坏死 | 单次分割SRS | <5-10ml体积受照12Gy（<20%） | 3次分割SRS | <26ml体积受照18Gy(6Gy/fx)（3%） |
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| 脑干 | 标准分割 | 整个脑干结构Dmax<54Gy(<5%) | 持久的颅神经功能障碍或坏死 | 单次分割SRS | Dmax<12.5Gy(<5%) | 3次分割SRS | <1ml体积受照Dmax18Gy(6Gy/fx)（<3%） | 5次分割SR | <1ml体积受照Dmax26Gy(5.2Gy/fx)（<3%） |
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| 视神经/视交叉 | 标准分割 | 整个视神经/视交叉结构Dmax<55Gy(<3%) | 视神经损伤 | 单次分割SRS | Dmax<10Gy(<1%) | 3次分割SRS | Dmax<20Gy(<1%) | 5次分割SR | Dmax<25Gy(<1%) |
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| 垂体腺体 | 标准分割 | Dmax≦45-50.4Gy(5年20-40%) | 垂体功能低下 | 单次分割SRS | Dmax<15Gy(5年10-40%) |
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| 颈动脉 | 单次分割SRS | Dmax<20-23Gy(<1%) | 闭塞 |
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迟发性起病的一项或多项垂体激素缺乏症是放射治疗鞍旁肿瘤的主要副作用，尤其是累及鞍区的肿瘤。一些研究已经评估了正常垂体腺和远端漏斗部的辐射剂量与发生垂体功能低下之间的关系。如果可能，垂体平均受照剂量应保持在15Gy以下，而垂体柄平均受照剂量应保持在7-10戈瑞以下，因为较高的辐射剂量与5年时的30%以上的垂体功能低下症的发生率相关。虽然对不适合接受单次分割SRS治疗的，接近视觉结构的相对较大的肿瘤,多次SRS治疗似乎代表一个有效且安全的治疗选择。需要更长的随访时间的大型系列研究以确认相比其他辐射技术，分割方案的有效性和安全性。在有限的随访中，其他并发症，如脑坏死、继发肿瘤、脑血管疾病和神经认知功能下降等在立体定向放射治疗后鲜有报道。放射治疗鞍旁肿瘤的结果脑膜瘤鞍旁脑膜瘤，通常属于良性组织病理学(WHO I级肿瘤)，起源于斜坡前面（anterior clinoid）、鞍结节（tuberculum sellae）、鞍膈（diaphragma sellae）或蝶骨翼内侧（inner wing of the sphenoid）的蛛网膜细胞（arachnoidal cells）。手术切除是可接近的鞍旁脑膜瘤的首选治疗方法；然而，由于解剖学的复杂性，和显著高风险的神经血管损伤，完全切除往往不可行。除了手术、放射治疗，无论是分割立体定向放射治疗（FSRT）或立体定向放射外科（SRS）治疗，经常用于对发生在不利的位置的大的且有症状的良性脑膜瘤不完全切除术后增加局部控制。此外，对如海绵窦脑膜瘤等无症状或轻度症状的鞍旁脑膜瘤，SRS治疗或FSRT治疗已成为可替代手术切除的主要的治疗方法。使用术后常规放射治疗（CRT），剂量为50-55Gy，30-33次分割，5年的局部肿瘤控制率为79%到95%。最近的使用新的脑膜瘤的放射治疗技术的系列研究报告(表2)，507例颅底脑膜瘤患者接受FSRT（分割立体定向放射治疗）治疗 (n=376)或IMRT（调强放射治疗） (n=131)治疗，Combs和同事们均已观察到良性脑膜瘤患者有类似的10年的肿瘤局部控制率为91%；也在其他发表的系列研究文章中被观察到类似的肿瘤控制率(表2)。5-15%的患者出现垂体功能低下。报告在0-3%接受照射的患者中，出现有视力下降或视野缺损的视觉器官的放射性损伤。在不到2%的患者中有报道出现其他的颅神经功能障碍。表2。鞍旁脑膜瘤放射治疗的部分研究介绍。
报道的质子束放射治疗后的5年肿瘤控制率范围在90 - 96%，与用分割光子技术治疗所观察到的结果相似(表2)。SRS治疗后报告使用中位肿瘤边缘剂量13-15Gy，5年的精算控制率为90%-95%，而10年和15年的精算控制率为80%-90%。有高达60%的患者的神经功能有不同程度的改善。在剂量为13-15Gy时，显著的并发症发生率低于10%，表现为暂时性或永久性的并发症。对于靠近视觉通路前部的较大的脑膜瘤，一些研究报告使用多次立体定向放射外科（SRS）治疗，（2 - 5次每日分割)。使用剂量21-25Gy,分割成3-5次照射。几个研究系列报告的5年局部控制率为93-95%，这与低颅神经毒副作用低相关。鞍旁不典型脑膜瘤很少见。建议不完全手术后对残留的肿瘤行术后放疗。使用剂量55-60Gy,30-33分割。几项研究报告的放疗后中位5年无进展生存率，从40%到80%，而中位总体生存率为50%至100%。相比之下，不典型性脑膜瘤全切除术后放射治疗相比术后观察的疗效，仍然是一个未解决的问题，并且有相互矛盾的发表的结果。最近结束的ROAM/EORTC 1308试验，包括190例患者被随机安排接受早期辅助分割放疗或主动监测，将有助于回答关于不典型性脑膜瘤切除术后放射治疗的疗效与手术后观察的疗效等重要的临床问题。颅咽管瘤颅咽管瘤包括在鞍旁肿瘤中。手术是主要的治疗方法。事实上，大体全部肿瘤切除，与最佳的长期整体和无复发生存相关。辅助放疗常用于肿瘤次全切除或复发后，与单纯手术相比，可在10年内提供较好的肿瘤长期控制率。Stripp及其同事梦将57例单纯行次全切除术的患者与18例行次全切除术加放疗的患者进行了比较，发现单纯手术后的10年肿瘤控制率为42%，而次全切除加放疗后的10年肿瘤控制率为84%。在国家癌症数据库中，Rao和他的同事们证实，在2004年至2012年间接受治疗的697例患者中，与行单纯不完全手术相比，接受不完全手术后进行放射治疗的患者生存率较高。放疗应在手术后立即使用，还是在肿瘤再生长时使用，仍存在争议。一些儿科系列研究表明，在降低并发症发生率和控制肿瘤方面手术后立即进行放射治疗，优于在复发时进行放射治疗。不同作者对成人和儿童颅咽管瘤患者的分割放射治疗采用50 - 60Gy的不同剂量。新的垂体功能低下或部分垂体功能低下的加重恶化是常规放射治疗（CRT）最常见的迟发性并发症，20%-60%的接受放射治疗的患者会在5 - 10年后发生。据报道，由于辐射引起的视神经损伤所导致的视觉障碍的发生率为2-8%。总的来说，关于颅咽管瘤分割立体定向放射治疗（FSRT）的报道显示其毒副作用较低，提示新的放射技术可以进一步降低常规放射治疗（CRT）的毒副作用。在医学文献中有几个关于质子治疗颅咽管瘤的病例系列研究。虽然局部控制率与一系列FSRT治疗结果有可比性, 质子可能是儿科患者更好的治疗方法，可能会受到潜在的放射性长期神经认知能力下降、垂体功能低下和辐射诱发肿瘤的风险的限制。有几项研究报道SRS治疗术后残留或复发的颅咽管瘤的安全性和有效性(表3)。在一项对98例接受SRS治疗的患者进行的研究中，Kubayashi和他的同事们报告中位随访期为65个月，5年的生存率为94.1%，10年的生存率为91%，5年的无进展生存率为60.8%，10年的生存率为53.8%。Losa和同事们报告单次分割和多次分割伽玛刀（GK）治疗颅咽管瘤的结果。平均边缘剂量为12- 14Gy，5年无复发生存率为90.3%,10年无复发生存率为78.4%。SRS治疗后的迟发性毒副作用包括垂体功能减低下和视觉障碍，而其他并发症很少发生。据报道，5年的新的垂体功能低下的发生率在0 - 38%之间。多达20%的患者存在视觉障碍，尽管大多数系列研究报道的并发症发生率较低。表3。颅咽管瘤放射治疗的部分发表的研究介绍。
少数研究探讨了多次SRS治疗颅咽管瘤的疗效。在一组43例接受单次分割(14Gy)或多次(2-5次分割，16-25Gy)SRS治疗的患者中，Iwata和同事们报告3年的肿瘤控制率为85%，中位随访期为40个月。1例患者出现垂体功能低下，无视力下降的报告。虽然很有希望，但是多次分割SRS治疗在肿瘤控制和长期毒副作用方面相比单次分割SRS治疗的优势仍有待证明。 脊索瘤和软骨肉瘤 鞍旁脊索瘤是起源于脊索(notohord)的残余的罕见的骨肿瘤，其具有局部进袭性行为和的高复发率。术后放疗通常被推荐用以降低局部复发的风险，即使是在完全切除术后。虽然会增加例如脊髓、脑干和视觉通路等邻近神经结构的风险，脊索瘤需要高达70-75Gy的高累积分割辐射剂量。使用常规放射治疗（CRT）的中位剂量高达60戈瑞，一些研究报告的5年局部控制率为17-41%。新的辐射技术,包括IMRT（调强放射治疗）和FSRT（分割立体定向放射治疗），能让更高剂量的辐射照射到肿瘤，同时保留周围正常组织越多，且与较好的预后相关(见表4)。24例患者接受IMRT（调强放射）治疗，中位剂量为76Gy，每次分割2Gy,Sahgal和同事们报告中位随访期为36个月的5年生存率为85.6%，局部控制率65.3%。在另一组37例患者中，颅底脊索瘤使用分割立体定向放射治疗（FSRT）照射，中位剂量为66.6 Gy。Debus和同事们观察到中位随访期为27个月，5年总体生存率为82%，局部控制率为50%。立体定向放射外科（SRS）治疗小的残留或复发肿瘤可能是有价值的，治疗的5年局部控制率为21-72%。报道的并发症的发生率为0%到33%，主要表现为颅神经功能障碍和脑坏死；然而，严重的放射相关并发症很少有报道。在北美伽玛刀联盟（ the North American Gamma Knife Consortium）的多中心研究中，包括71例颅底小型脊索瘤患者，采用15Gy的边缘剂量进行伽玛刀（GK）治疗，Kano和同事们报告5年精算总体生存率为80%，局部控制率为66%。表4.脊索瘤放射治疗部分发表的研究介绍。
目前，进行手术后接着进行质子束放射治疗已成为颅底脊索瘤的标准治疗方法。几项研究报告使用63至83剂量CGE(钴戈瑞当量Cobalt Gray Equivalent)以1.8-2.0 CGE分割，治疗成人或儿童的任意大小的残留或复发的脊索瘤的安全性和有效性。对169例在麻省总医院接受质子束放射治疗的患者进行的大型研究，随访41个月，5年的局部控制率为73%，10年的局部控制率为54%，5年的总体生存率为80%，10年的总体生存率为54%；类似的结果在一些回顾性研究中也有报道。据报道，多达45%的患者会出现迟发性并发症，包括视力衰退、垂体缺乏症、听力损失、颞叶放射性坏死。总的来说，来自文献的数据支持使用质子束放射治疗作为脊索瘤的安全有效的治疗方法，然而，它在疗效和毒副作用方面是否优于光子照射是个有争议的问题。软骨肉瘤是一种生长相对缓慢的局部侵袭性肿瘤。类似于脊索瘤，它们很少被完全切除。几项研究报告，相比先手术再放射治疗的患者，接受单纯手术切除的患者有较高的复发率。使用质子放射的研究报告5年的总体生存率和局部肿瘤控制率超过90%。事实上，Combs和他的同事们已经报道在一项系列研究中接受剂量从66Gy至76Gy的质子分割治疗的患者5年无进展生存率为100%，且无颅神经功能障碍。也在使用15Gy剂量在术后进行SRS治疗的有小型肿瘤残留的患者中观察到类似的局部控制率。罕见的鞍旁肿瘤在鞍旁区域出现的罕见肿瘤可包括如神经鞘瘤、表皮样肿瘤（epidermoids）、皮样肿瘤（dermoids）、错构瘤（hamartomas）、脂肪瘤（ lipomas）、Rathke囊肿等良性肿瘤；或局部进袭性肿瘤，如血管外皮细胞（hemangiopericytomas）、视神经(optic)/下丘脑(hypothalamic)胶质瘤或如生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤和脑转移瘤等恶性肿瘤病变。浸润性进袭性肿瘤通常用50-60Gy的剂量分割放射治疗（RT），而立体定向放射外科（SRS）通常用于小到中等的良性病变或在复发性肿瘤的背景下进行。近年来关于分割放射治疗（RT）和立体定向放射外科（SRS）治疗这些罕见的鞍旁肿瘤的部分研究汇总见表5。 表5。罕见鞍旁肿瘤放射治疗的部分发表的研究介绍。 
结论放射治疗（RT）是一种有效的治疗没有完全切除的或位于难以手术的部位的鞍旁肿瘤的方法。分割放射治疗（RT）或立体定向放射外科（SRS）治疗均与相似的局部控制相关联，且技术的选择主要取决于肿瘤的体积和肿瘤的位置。总之，对于大的进袭性浸润性肿瘤，分割放射治疗优于SRS治疗。考虑到推荐的正常组织剂量限制，报道的放射性毒副作用是可以接受的。由于到在剂量学方面的优势，在适形性和减少对于正常脑组织的整体辐射剂量方面，一般推荐使用质子治疗需要更高的剂量的如脊索瘤和软骨肉瘤等大的进袭性鞍旁肿瘤的患者。更好地理解不同的鞍旁肿瘤的潜在进展的分子机制将有助于预测哪些患者将受益于辅助放射治疗。
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