原发？继发？乳腺癌内分泌耐药到底怎么破？

在我国，约60%~75%乳腺癌女性是激素受体阳性（ER+）乳腺癌，对于这类患者而言，内分泌治疗（ET）是除了化疗及分子靶向治疗外的另一种非常重要的治疗手段。

根据中国乳腺癌内分泌治疗专家共识：对于疾病进展缓慢的雌激素受体阳性乳腺癌患者，无论是早期乳腺癌（EBC）、无症状的晚期或复发转移性乳腺癌（MBC），ET都可作为一线治疗的首选。

目前内分泌药物主要包括：选择性雌激素受体拮抗剂（他莫昔芬TAM）；雌激素抑制剂（芳香化酶抑制剂AIs）；选择性雌激素受体下调剂（氟维司群）。

据统计，临床上复发转移性乳腺癌患者，采用一线内分泌治疗，中位有效期约10~14个月，二线内分泌治疗，中位有效期约5个月，三线内分泌治疗，中位有效期约3个月。但具体到临床实践中，每位病人的情况又不完全如此，如有的乳腺癌患者数年疾病无进展，有的乳腺癌患者第一次评估就为疾病进展（PD），即所谓的原发和继发性耐药。

如何有效进行个体化评估，解决原发和继发性耐药是目前乳腺癌内分泌治疗面临的一大难题。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授认为，临床上迫切需要一个能指导临床实践的 “定义”，来判定乳腺癌内分泌治疗的原发和继发性耐药。

EBC耐药性的判定

原发性耐药：一般指辅助内分泌治疗2年内复发。

继发性耐药：一般指辅助内分泌治疗大于2年且结束治疗12个月内复发。

MBC耐药性的判定

原发性耐药：内分泌治疗性3个月内PD。

继发性耐药：内分泌治疗大于3或6个月？

有疑问，更有价值

对于上述耐药性的定义，临床应用中仍旧存在很多疑问：

（1）停药后进展，如何判定？是原发性、继发性还是内分泌治疗敏感？

（2）这些定义往往是用于一线的内分泌治疗，二线或二线以后的内分泌治疗，如何判定？

（3）在中国，化疗后的内分泌维持治疗中的PD，如何判定？

（4）有专家提出，所谓的耐药性针对的是既往使用过的药物，而不是将要使用的药物，因此该定义没有意义。

尽管如此，胡教授仍然肯定了定义的价值：“原发和继发性耐药的定义，能够指导我们决定是否进一步内分泌治疗。毫无疑问，该定义可以指导后续单纯内分泌治疗；是否能够指导后续ET+靶向治疗，还有待讨论。”

临床试验，为定义提供有力证据

1、单纯内分泌治疗，对继发性耐药有帮助

（1）CONFIRM研究

重要基线特征：①既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI；②几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL 500,48%；FUL 250,45%。

PFS曲线：

胡教授点评：从原发性和继发性耐药的角度看CONFIRM研究，如果继发性耐药和原发性耐药以6个月为分界，这个研究中，前6个月两组PFS曲线基本上是重叠的。也就表示，氟维司群500mg相对于250mg解决了继发性耐药的问题，对于原发性耐药没有帮助。

（2）FIRST研究

PFS曲线：

胡教授点评：同样从原发和继发性耐药的角度看First研究，前6个月两组PFS曲线同样没有差异，即CONFIRM和FIRST这两个临床试验结果一致，均提示氟维司群500mg对原发性耐药患者的疗效并不优于对照组。

（3）FALCON研究

今年的ESMO大会上公布了FALCON研究的PFS曲线：

胡教授点评：同样，前6个月两组PFS曲线也是基本上重叠在一起。因此这三个研究结果均显示氟维司群可帮助解决继发性耐药问题。

小结：

关于后续内分泌治疗的选择，最近一次内分泌治疗的有效性，往往决定是否继续进行内分泌治疗。

对于绝经后复发转移性乳腺癌，如果选择继续单纯内分泌治疗，CONFIRM研究提示后续2~3线内分泌治疗的选择，以氟维司群500mg单药为最佳。而对于原发性耐药患者或最近一次内分泌治疗不获益的患者，不推荐单纯内分泌治疗。

2、靶向治疗联合内分泌治疗：对原发和继发性耐药有帮助

靶向治疗药物主要有抗HER2、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等。

（1）TAnDEM研究：曲妥珠单抗联合阿那曲唑

胡教授点评：研究发现，曲妥珠单抗联合阿那曲唑的乳腺癌治疗疗效优于单纯阿那曲唑治疗。

但临床试验提示抗HER2联合化疗对于这些乳腺癌患者治疗的临床疗效更好，尽管没有较大的临床意义，但理论上的意义很大。只有发现能够引起激素受体阳性乳腺癌耐药的驱动靶点及其作用机制，才能克服耐药性。

（2）BOLERO-2研究：mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦

胡教授点评：依维莫司（EVE）联合依西美坦（EXE）显著延长患者PFS，但毒副作用较大，临床医师应用时有所顾虑；像其它临床试验一样，没有给出最近内分泌治疗获益或不获益的数据（可能的原因是没有统一的定义，药厂不愿意给出数据或是否获益和联合组的疗效没有关系）；该试验的转换性研究没有发现可靠的预测疗效的标志物，仅亚组分析提示线数越多，似乎疗效越好，该通路激活的可能性越大。

（3）BELLE-2研究：PI3K抑制剂buparlisib联合氟维司群

胡教授点评：PI3KCA突变可在AI耐药患者筛选Buparlisib获益人群。

（4）PALOMA3研究：CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群

主要终点：PFS

PALOMA-3最终分析：患者亚组PFS分析

胡教授点评：从原发和继发性耐药的角度来看，与安慰剂氟维司群相比，Palbociclib联合氟维司群改善内分泌治疗发生进展的激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS；Palbociclib的临床益处也在预先指定的亚组中体现；Palbociclib与ctDNA的突变无关；疗效与既往内分泌治疗（非最近内分泌药物）的有效性无关。没有给出最近一次内分泌治疗的疗效数据。

解决临床上耐药性的办法有哪些？

1、用FES明确复发或转移灶的HR状态，有希望。

2、检测复发或转移灶的HER2状态，值得检测，尤其是临床和病理不符合时。

3、检测ESR1的突变，需进一步研究。

总结

1、单纯内分泌治疗

①最近一次内分泌治疗的有效性，往往指导决定是否继续内分泌治疗。

②MBC有临床获益大于6个月的患者和EBC大于2年的患者可选择单纯内分泌治疗。

③原发性耐药患者或最近一次内分泌治疗不获益的患者，不推荐选择单纯内分泌治疗。

④后续2-3线内分泌治疗的选择，以氟维司群500mg最佳。

2、靶向治疗联合内分泌治疗

①理论上应该和最近一次内分泌治疗的疗效无关，应该与是否存在激活的靶点有关。

②抗HER2治疗是阳性结果；但和化疗联合的疗效更好。

③应用mTOR抑制剂，ctDNA的 PIK3CA突变有价值。

④应用CDK4/6抑制剂，ctDNA的PIK3CA突变没有用。

强调：无论是mTOR抑制剂、抗HER2治疗，还是palbocicilib，目前的循证医学证据还没有见到OS的延长，期待palbocicilib能够延长患者OS。

3、复发或转移灶的重新检测

对复发后转移乳腺癌的标本进行重新取材，重新检测，非常重要。