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糖皮质激素相关性股骨头坏死的发生与防治

2020-03-18  fanzp302

      股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head,ONFH),也叫股骨头缺血性坏死,是指股骨头血供终端受损引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复,继而导致股骨头结构改变,股骨头塌陷,引起患者髋关节疼痛、关节功能障碍的疾病。长期或大剂量糖皮质激素应用是非创伤性ONFH的主要原因。在皮肤科常发生在结缔组织病、重症药疹、自身免疫性疱病以及血管炎等疾病的治疗中或治疗后,最终可导致髋关节的骨性关节炎,股骨头塌陷,致残率高,严重影响患者的生活质量,糖皮质激素相关性股骨头坏死[steroid (glucocorticoid)-induced avascular osteonecrosis of femoral headSANFH]是使用糖皮质激素的严重并发症。

一.发病机制

    目前国内外的专家和学者较认可的SANFH发病机制学说主要有以下几种:

1.脂质代谢紊乱及骨内压增高学说

研究认为使用激素以后体内的血脂增高,脂质的异常分布导致微血管发生脂肪栓塞,继而导致股骨头微循环障碍缺血坏死。激素能够调节机体降低与骨生成有关的基因表达,并在一定程度上提高成脂基因的表达,从而导致股骨头内脂肪细胞增多,激素还可导致脂质在脂肪细胞内沉积增多脂肪细胞增生肥大,继而堆积在髓腔内导致髓腔压力升高压迫周围血管,最终导致SANFH。实验研究表明降低血脂可以抑制SANFH的发生或遏制其病情进展。使用他汀类药物调节脂质代谢使大鼠股骨头内的脂肪细胞含量下降可抑制ONFH发生。

2.血管内凝血与血管损伤学说

长期使用糖激素使血液血小板增多,血液凝固性升高,及发生末梢小动脉炎基础上发生动脉拴塞,同时髓内静脉淤滞导致骨内压增高,骨内血流灌注减少,加重循环障碍,最终骨细胞缺血坏死。激素使去甲肾上腺发挥收缩血管的作用,血液中5-羟色胺、血栓因子A2浓度升高,内皮因子或前列腺素降低,内皮衍生自由因子升高,使血管腔内血栓形成。SANFH 患者血液中的一些抑制纤溶酶原激活的相关因子显著高于正常人,容易引起血液凝血机制的异常。在动物身上研究发现抗凝药物及有抗氧化应激作用的物质均能够有效抑制SANFH的发生。

3.骨质疏松学说

长期使用激素抑制成骨细胞的功能,增强破骨细胞的活性,增加骨组织对 PTH和1,25二羟维生素D3的敏感性,使成骨作用减弱,破骨作用加强,导致骨小梁疏松断裂,在负重或外力的作用下发生微细骨折而塌陷,继而压迫骨内微血管引起缺血,最终导致SANFH。

二.激素引起SANFH的相关因素

1.与原发疾病的关系

长期大量激素在皮肤科往往是用在一些自身免疫相关性皮肤病,如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎等结缔组织病,大疱性皮肤,重症药疹,血管炎等疾病。这些疾病本身即存在血管炎或凝血状况异常。糖皮质激素能抑制胶原和弹性蛋白的生物合成,加重已有血管炎的血管收缩、血小板聚集和内皮细胞坏死,在小动脉断裂和栓塞的基础上引发骨组织出现缺血性坏死。因此这些疾病的患者更易发生SANFH。

2.与激素给药途径,服用时间、剂量,激素类型的关系

各种用药途径均可导致SANFH的发生,一般静脉冲击治疗危害更大,可引起多灶性骨坏死。而服药时间、剂量个体差异较大,每日用泼尼松20到30毫克,短的仅两周,长的可达数年,甚至达到20年,但多数服药时间在数月到一年之间。接受大剂量激素治疗的患者中只有5%-10%发展为SANFH,易感者使用较小剂量激素也会诱发坏死。其原因可能是个体对激素的敏感性不同。中长效激素如地塞米松、强的松、甲强龙造成的股骨头坏死较短效类氢化可的松要多,这可能与中长效类激素在体内半衰期长导致激素在体内蓄积时间长,对体内各种生理生化环境影响明显相关。短期激素冲击疗法造成的股骨头缺血坏死较小剂量长期使用激素要多,静脉给药造成的股骨头坏死较口服要多。

3.与基因多态性的相关性

    基因多态性在个体对激素反应的敏感性及骨坏死的发生发展中起重要作用。

研究发现SANFH样本中93个基因被调节(46个上调和47个下调)。并且在SANFH的发病机制各假说中也同样发现了相关的易感基因。遗传因素可能更易于理解易感者使用较小剂量激素也会诱发SANFH的发生。

(1)血液凝溶系统组分基因多态性:纤溶酶原激活物抑制物1 型(plasminogen

activator inhibitor-1,PAI-1))可以抑制纤溶酶原激活物和尿激酶活性,PAI-1基因4G/5G多态性、内皮一氧化氮合成酶(eNOS)基因多态性,V因子突变或凝血酶原20201A基因突变与SANFH的发生具有相关性。

(2)肪栓塞因素:研究发现载脂蛋白Al、载脂蛋白B基因多态性,固醇调节元件结合蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白3 基因多态性,参与细胞膜和LDL、HDL 的氧化修饰的对氧磷酶的基因多态性均可能和SANFH的发生有关。

(3)骨代谢:对维生素D受体基因、雌雄激激素受体基因、LPR5基因、白细胞介素-6基因、降钙素受体基因、甲状旁腺激素基因、胰岛素样生长因子基因、护骨素受体基因多态性等与糖皮质激素性骨质疏松症的关系作了较多的研究,发现他们与SANFH的发生有相关性。

(4)糖皮质激素体内代谢 :细胞色素P450酶中的CYP3A4酶在激素代谢中起主要作用,在CYP3A活性增高时可明显降低股骨头坏死的发生率。负责激素代谢中进行转运的P糖蛋白基因以及参与激素代谢的环腺苷酸应答元件结合蛋白基因的SNP都和SANFH的发生具有相关性。

三.防治

有学者研究发现在使用激素后的三周内激素引起血管炎症和血液的高凝状态及高脂血症从而激活激素股骨头坏死的发病机制。因此在激素治疗的早期可加用抗凝、降脂、扩张血管的药物预防。MRI是早期诊断的金标准,因此对于长期或大剂量使用激素的高危人群建议每六个月行双髋关节MRI检查。早诊断早治疗是SANFH的诊治原则。对于SANFH的治疗一般要根据患者的年龄、分期、坏死部位等因素制定个体化的治疗方案。对于坏死面积小于30%、无临床症状、坏死位于非负重区可定期随访严密观察;如坏死位于负重区且坏死面积大于30%不管有无临床症状均应积极治疗,若无股骨头塌陷可联合药物、髓芯减压术、干细胞移植或者自体骨髓单个核细胞移植、带或不带血运的骨移植术等;如出现股骨头塌陷则要考虑手术治疗,年轻人可采用保留髋关节的手术方式,中老年患者则建议人工关节置换术。

不过最好的预防措施还是避免大量、长期应用激素。在必须要使用的情况下医生要更加合理规范的使用激素;患者在生活中更加注意低脂饮食,避免饮酒,多做减负式运动,如骑自行车、游泳等。医患配合才能更好的降低SANFH的发生率。

作者简介

      骆丹教授、主任医师、硕博士研究生导师。江苏省政府重点学科皮肤性病学科带头人、省卫生厅135、兴卫工程人才及省人事厅六大高峰项目人才。先后主持国家自然基金、省部级基金10余项。以第一完成人获省部级科技进步奖6项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文80余篇。先后担任中华医学会皮肤美容分会、中国医师协会、中国中西医结合学会、中国整形美容协会激光与皮肤专业分会、女医师协会、全国线技术专委会等皮肤科分会及其亚专业分会的全国常委,江苏省医师协会变态反应分会会长、江苏整形美容协会微创及激光分会主任委员、江苏医学美学分会副主任委员。

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