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人类衰老是一系列因素导致， 并存在内在的关联！ 更好的防止衰老从科学的认识衰老开始！ 人类衰老的9大特征 基因组失稳 genomic instability 衰老的一个共同点是生命中基因损伤的累积。（Moskalev et al., 2012）多种早老性疾病均由DNA损伤过度累积所致。 大量证据显示衰老过程伴随着基因组损伤，而人为诱导基因组损伤则会引发某些衰老加速表现。机体存在保证染色体忠实分离的机制，有遗传学证据显示，加强这种机制能够延长哺乳动物的寿命。更特殊的是，早老症与核结构缺陷相关，原理验证（proof of principle）显示相关治疗确能延缓过早衰老。 端粒损耗 telomere attrition 端粒是染色体末端的DNA重复序列。是染色体末端的一种特殊结构，在正常人体细胞中，可随着细胞分裂而逐渐缩短。 在哺乳动物的正常衰老过程中伴随着端粒损耗。而对小鼠和人类来讲，病理性端粒功能紊乱会加速衰老；若通过实验手段刺激端粒酶，则能延缓小鼠衰老。 端粒缩短这项特征完全符合衰老特征的认定标准。 表观遗传学改变 epigenetic alterations 各种表观遗传学改变会终生影响到所有的细胞和组织（Talens et al., 2012）。 表观遗传学改变包括DNA甲基化模式改变、组蛋白转译后修饰，以及染色质重塑（chromatin remodeling）。 衰老伴随着表观遗传学改变，而表观遗传学紊乱则可引发模式生物出现早老综合征。进一步发现，SIRT6作为表观遗传学相关的典型酶类，其功能丧失可致小鼠寿命缩短，而其功能获得则可延长小鼠寿命（Kanfi et al., 2012; Mostoslavsky et al.,2006） 蛋白质稳态丧失 loss of proteostasis 衰老和增龄性疾病与蛋白质稳态丧失有关（Powers et al., 2009） 多项研究显示衰老过程中伴随着蛋白质稳态的改变（Koga et al., 2011） 衰老与蛋白质稳态失调有关，实验性蛋白质稳态失调可加速增龄行病变的产生。显著的进展是，通过对哺乳动物进行基因操控可改善其蛋白质稳态，并延缓衰老. （Zhang and Cuervo, 2008） 营养素感应失调 deregulated nutrient sensing 在哺乳动物中，促生长轴由生长素（GH，由垂体前叶产生）和次级调节因子胰岛素样生长因子-1（IGF-1）组成。 现有证据强烈支持合成代谢信号会加速衰老，而降低营养素信号则可延长寿命（Fontana et al., 2010）。进一步，通过药物操作（如雷帕霉素）模拟营养素获取不足状态，可延长小鼠寿命（Harrison et al., 2009）。 线粒体功能障碍 mitochondrial dysfunction 活性氧，衰老的线粒体自由基理论认为，衰老过程中发生进行性线粒体功能障碍，会增加ROS生成，后者反而会进一步导致线粒体功能恶化和细胞整体损害（Harman, 1965）。 线粒体功能对衰老进程有着复杂的影响。线粒体功能障碍可加速哺乳动物衰老 （Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al.,2004; Vermulst et al., 2008） 细胞衰老 cellular senescence 细胞衰老可定义为细胞周期的稳定性中止，并伴随表型的固定化 （Campisi and d’Adda di Fagagna, 2007; Colladoet al., 2007; Kuilman et al., 2010） 细胞衰老最初是对抗损伤的良性代偿反应，若组织再生能力因此而耗竭，则细胞衰老可具有危害性，从而加速衰老。针对实验性早老模型，若清除其衰老细胞，亦可延缓增龄性病变的发生（Baker et al., 2011）。因此，尽管上述两种干预手段的理念相反，但均可延长健康寿命。 干细胞耗竭 stem cell exhaustion 组织再生潜力降低是衰老最明显的特征之一。例如，衰老过程中造血干细胞减少，导致适应性免疫细胞的生成减少［此过程称为免疫衰老（immunosenescence）］，以及贫血和骨髓异常增生的发病率增加（Shaw et al., 2010）。 干细胞耗竭是多种衰老相关损害相互整合的结果，也可能是组织和机体衰老的终极元凶。近期研究提示，干细胞恢复年轻可逆转机体水平的衰老表型 （Rando and Chang, 2012）。 细胞间通讯改变 altered intercellular communication 衰老还涉及到胞间通讯水平的改变，即内分泌、神经内分泌或神经方面的改变（Laplante and Sabatini, 2012; Rando andChang, 2012; Russell and Kahn, 2007; Zhang et al., 2013） 在衰老过程中，易出现神经激素信号通路（如肾素-血管紧张素、肾上腺素、胰岛素-IGF-1信号通路）的失调，表现为炎症反应增强、对抗病原体和癌前细胞的免疫监视功能降低，以及胞周、胞外环境组分的改变。 衰老并非专属于细胞的生物学现象，其亦与胞间通讯的整体改变相关联，由此为在这一水平上调控衰老提供了机遇。可喜的是，通过血源性系统因子实现恢复青春的策略，已获得了概念验证（Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013;Villeda et al., 2011）。 9大特征的内在联系 衰老过程中，这些特征同时发生相互关联，揭示这一精密的因果网络！ 结论 阐明衰老的特征，既有助于建立未来研究衰老分子机制的框架，也有助于设计改善人类健康寿命的干预手段。然而，就衰老这一复杂的生物学过程来讲，仍面临着大量的棘手问题（Martin, 2011; Miller, 2012）。 可预计的是，未来将有更为复杂的手段来最终解决众多难题。相信这些手段的联合应用，将会更详细地理解衰老特征的潜在机制，从而有利于在未来研发出改善人类健康寿命和延年益寿的干预手段。 |
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