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黄必录-征服衰老 很多所谓的永生方案都不具备可行性，无论投入多少研发资金与毕生精力，都不会实现，是个无底洞。 冷冻目前只能在细胞或皮肤组织中实现冷冻与复活，在器官水平上没有成功报道，人体水平上难度更大。主要原因是冷冻过程水会产生冰晶，导致细胞死亡，如果以非常快的速度降温，就不会产生冰晶，称玻璃态冰。但是，人体的体积太大，外部能够快速降温，内部却无法快速降温。升温过程也是如此。 防冻液虽然可以渗入细胞内，但还是要快速度降温才能抑制冰晶产生，但器官体积太大，外表细胞能够快速降温，但内部细胞还是无法快速降温。虽然防冻液浓度越高，越容易产生玻璃态冰，但防冻液浓度太高对细胞有毒害作用。 大脑植入机器方案也是不具备可行性，因为大脑本身会衰老，此外，大脑需要很多生化活性因子支撑，非常复杂，人类机器目前根本上做不到。 人头移植也不具备可行性，因为免疫排斥会让大脑衰竭死亡。即使采用克隆人躯体也不行，因为体细胞DNA也能突变，经过克隆过程也会再增加突变，胚胎发育早中期还没形成特异性的免疫系统，也会再增加突变。例如，2011年5月13日在《自然》杂志的一篇文章报道：“重编程细胞同源移植也会排斥”，美国加州大学圣地亚哥分校的研究者把小鼠体细胞重编程的iPS细胞分化的成体细胞移植到细胞来源的小鼠体内，本来以为遗传背景相同不会发生排斥，可小鼠却快速排斥移植来的细胞。因此，克隆人也有可能会排异。 意识思想复制上传电脑永生方案，这是包括谷歌在内的很多人的设想，也是不具备可行性，因为复制100个你的意识也不是你，而是会变成100个别人。类似方案还有克隆转忆人，即意识拷贝到克隆人的大脑中。此外，关于意识的本质已经争议了一百多年，目前连意识的本质是什么都不清楚，以及大脑是如何存储记忆与提取记忆的也不清楚，说什么意识记忆拷贝上传电脑之类的还是属于幻想。此外，所谓的意识，就是指大脑对客观世界的体验。比如，大脑能感觉到手里传来的疼痛冷热的物理信号，这就是体验，而目前还没办法让电脑产生体验。 动物可以休眠，但人类要实现休眠是非常难的，因为动物休眠与不休眠相比，涉及到很多基因表达的改变，人类基因组不具备这种功能。 基因抗衰老方案也不具备可行性，因为人体衰老过程，是生理生化不断变化的过程，而衰老过程这些所谓的与衰老有关的衰老基因或长寿基因的排列、拷贝数都没有发生任何变化，因此，衰老现象不是基因出问题。基因仅仅只是影响衰老快慢的众多因素之一。 有人设想用纳米机器修复细胞损伤，代替免疫系统，这是行不通的，因为修复损伤过程需要识别何处损伤，损伤类型，这需要有足够的智能，但纳米机器太小，根本装不下微电路，故不可能具备智能，此外，纳米机器根本无法在充满蛋白质等物质的坚实的组织细胞中移动。 抗衰老药也是没有的，因为人类已经有意无意地尝试过人工和自然的无数化合物，没有发现一种行之有效的延寿药物。细胞也已进化出对抗性，因此将来也不会发现抗衰老药。市售的白藜芦醇、花青素、TA-65、羊胎素、酵素、胶原蛋白等等全是骗局。 衰老过程，表观遗传学也会发生不断变化，即DNA甲基化增减为特征的表观遗传学漂移，由于小鼠衰老比猴子快，因此，小鼠身上表观遗传学漂移比在猴子身上更快。有一部分科学家认为，表观遗传学漂变是导致衰老的原因，我认为这个理论也是错误的，因为表观遗传学漂变只是衰老过程调控基因程序表达过程的调控方式，而非衰老原因。例如，在常用来研究发育与衰老的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)等少数动物中并不存在DNA胞嘧啶甲基化现象，说明表观遗传漂变不是造成衰老的原因。 衰老过程表观遗传学漂变是由端粒缩短引发的次生现象，是可逆转的。如果端粒长度恢复或端粒酶活性上升，因衰老导致的DNA甲基化水平下降也会重新上升到相应水平。例如，SV40病毒及大T抗原转染细胞，以及抑癌基因失活或癌基因活化，都会激活端粒酶，DNA甲基化水平会重新上升（Matsumura等人，1989）。端粒酶能上调DNA 5-甲基胞嘧啶转移酶I，因此对表观遗传学状态有上调作用（Young等，2003）。 抗氧化清除自由基方案也是不具备可行性的，因为衰老自由基学说本身是错误的。实验也推翻了衰老的自由基学说，依据有：（1）1960，Harman实验发现自由基清除剂并不能延长动物的最高寿命；（2）英国科学家把能够清除自由基的酶的基因导入培养的细胞，细胞的寿命并没有因此而延长；（3）2014年5月，刊登在国际顶级杂志Cell上的一篇研究论文中，来自加拿大麦基尔大学的科学家通过研究揭示了自由基促进实验模式动物-秀丽隐杆线虫长寿的分子机制，让研究者惊讶的是，他们发现自由基或者说氧化剂，会增强细胞的防御力，并且会增加细胞的寿命。Siegfried Hekimi博士表示，人们认为自由基可以损伤细胞促进衰老，但是这种名为自由基衰老的理论并不是正确的，我们的研究就表明在机体衰老过程中自由基的产生是增加的，实际上自由基可以和老化作斗争，在研究模型中研究者可以提高模型细胞中自由基的产生并且大幅诱导细胞长寿。 这项研究具有重要的意义，揭示自由基具有促长寿效应对于揭示其对人体的有益作用提供了一定的研究数据，而且细胞凋亡的信号也可以被用于刺激这种机制的产生，进而减缓机体的衰老；（4）2015年8月，加州的衰老研究中心本月表示，自由基实际上对皮肤愈合及50岁以下人的健康再生功能都有至关重要的作用。科学家们给小鼠注入了过量的自由基，希望看到皮肤快速老化、出现褶皱，结果事实却正好相反,小鼠的皮肤竟然变得更好了；（5）裸鼹鼠自由基水平比小鼠高，寿命是反而是小鼠的10倍；（6）2016年5月，由日本理化学研究所凌枫专任研究员、国立精神神经医疗研究中心后藤雄一中心长领导的一个研究小组发现，对线粒体疾病患者异质性状态的细胞注入适量的双氧水，使其产生活性氧（ROS）然后观察mtDNA，发现mtDNA从一个复制点开始发生连续的滚环式复制，多数线粒体基因在直链上形成联体。这些细胞在分裂过程中，从少数的模型形成多数子细胞时内容被拷贝继承，引起线粒体基因的“不平等分配”，从而消除了正常型与变异型混在状况，恢复同质性状态。 几十年前就有人实验发现，老麻雀与小麻雀血液循环共生一段时间，小麻雀迅速衰老，老麻雀却没变年轻。因此，很明显年轻血液不会让衰老动物返老还童。2016年7月份，来自加州伯克利大学的副教授Irina Conboy也发现，血液循环共生的年轻小鼠衰老了，老年小鼠却没有变年轻，再次验证了上述麻雀血液循环共生实验，论文发表在《自然 通讯》杂志上。现在血液共生用的动物就是自交系的，基因相似性很高，和克隆人是一样的，没有或很少会发生免疫排斥，据此我认为，即使从克隆人抽取血液也没有返老还童作用。 也有人根据年龄越大线粒体DNA突变率越高的事实认为，细胞衰老是线粒体突变造成的，这就是衰老的线粒体学说，这个学说也是错误的，理由是：（1）2014年，科学家发现，神经元内损伤的线粒体会选择性排到细胞外，然后被星形胶质细胞摄取后被处理掉；（2）2012年有研究发现骨髓干细胞能给损伤后肺细胞提供健康线粒体；（3）1998年，我发表在“燕京医学通讯”上的《衰老的机理意义及治疗》的文章，我就提出，线粒体DNA突变不是导致人体衰老的原因，因为在年轻人的细胞中，突变的线粒体DNA是不会累积的。已找到证据:2007年，华盛顿大学科学家证明，线粒体DNA突变不会引起小鼠早衰；此外，在1997年，有人发现，在复制旺盛的干细胞中，突变的线粒体DNA会发生复制分离（replicative segregation）现象，使突变的DNA逐渐减少。2015，whitehead研究所科学家发现，干细胞分化过程线粒体的不对称分配。把缺陷的线粒体多分配给子细胞的祖细胞，把正常的线粒体多分配给子细胞的干细胞，以保持干细胞的健康；（4）我于2000年3月12日写的《细胞衰老决定因素的判明》（未发表）的文章，有一段我推测细胞可能会通过自噬来清除异常的线粒体，原文是这样的：“我认为，一个细胞内某个线粒体mtDNA 突变到一定阈值时，生成的ATP会减少，这个线粒会出现肿胀等变化， 这些破损的线粒体就会被细胞内的溶酶体识别并吞噬和溶解，成为细胞的营养，这个过程叫自体吞噬（autophagy）。吞噬掉的线粒体会被新生的线粒体替代。 但衰老的细胞这种识别功能会衰退，以致不正常的线粒体积累。变异的mtDNA 合成的异常蛋白”。发表于2016年11月14日的Nature Communications杂志的论文这证明了我十几年前的推测是正确的：来自加州理工学院和加州大学洛杉矶分校的研究小组发现，细胞自噬可以选择性清除掉果蝇肌肉中含有突变的mtDNA的线粒体；（5）日本筑波大学科学家发现，重编程细胞可以选择性除掉突变的mtDNA，他们得出了与衰老有关的线粒体缺陷并非由线粒体DNA突变累积控制的，而是受限于另外一种形式的基因调控，该研究结果于2015年6月发布在 Scientific Reports杂志上；（6）2016年5月，由日本理化学研究所凌枫专任研究员、国立精神神经医疗研究中心后藤雄一中心长领导的一个研究小组发现，对线粒体疾病患者异质性状态的细胞注入适量的双氧水，使其产生活性氧（ROS）然后观察mtDNA，发现mtDNA从一个复制点开始发生连续的滚环式复制，多数线粒体基因在直链上形成联体。这些细胞在分裂过程中，从少数的模型形成多数子细胞时内容被拷贝继承，引起线粒体基因的“不平等分配”，从而消除了正常型与变异型混在状况，恢复同质性状态；（7）线粒体分布在细胞质，随着年龄增长，突变的线粒体DNA会越积越多，因此，很多科学家相信，细胞衰老是线粒体突变累积造成的。如果衰老是线粒体突变累积导致的，那么，把衰老的细胞的细胞核置换成年轻细胞的细胞核也是无法逆转衰老的。但是，在上个世纪60年代，Wirget和Hayflick把衰老的细胞的细胞核置换成年轻细胞的细胞核，结果是衰老的细胞恢了年轻的状态，恢复了分裂。据此我可以说，衰老的线粒体学说是百分百错误的；（8）加州大学洛杉矶分校的Anil Rana发现果蝇和小鼠体内Drp1蛋白能够清除异常的线粒体，Drp1基因表达水平会随着年龄的增长而逐渐降低，是导致异常线粒体积累的原因。详细内容于2017年9月6日发表在《自然通讯》上。 人体有完善的防止基因突变的细胞积累的防御系统，所先基因突变时会启动DNA修复系统，修不好的会启动细胞凋亡系统，少数修不好又不会凋亡的漏网细胞，最终会由免疫系统清除掉。 蛋白氧化损伤的最初产物是羰基化，羰基化蛋白聚合物（aggregates）会在细胞中积聚。湖南师范大学的印大中教授据此提出广义衰老学说，认为不可降解的羰基化生物大分子是衰老的源头。 印大中教授认为，蛋白质糖基羰基化交联的积累是导致衰老的原因，这个理论也是错误的，因为在动物和细菌细胞中，细胞内有一个异常蛋白质分解功能，称为一种细胞的“卫生系统”。能迅速分解因基因突变、自发变性、或经酶的化学修饰、自由基损害而产生的异常蛋白质。例如，血红蛋白是生物体最稳定的蛋白质之一，然而，异常的血红蛋白半寿期只有10几分钟，比正常血红蛋白降解快1000倍。-摘自生物化学.下册.（美）杰弗里.佐贝主编，257页。 在单细胞酵母中，酵母为了保持后代年轻，通过胞质不均等分离，老酵母把羰基化蛋白保留在自身细胞中，而避免子代细胞存在毒性蛋白，从而延长寿命（Science,2003, 299:1751. Science, 2011, 332:1554）。在多细胞的线虫中，2010年已经有人报道了羰基化蛋白在生殖过程中会被清除（GoudeauJ, et al. Aging cell, 2010，9:991）；2017年11月30日出版的《自然》杂志报道：线虫生殖细胞受精后，精子可通过激活溶酶体，降解羰基化蛋白。 脂褐素是老年斑的成份，曾经认为脂褐素是非常稳定的，无法降解的，有一个衰老学说叫脂褐素积累衰老学说，这个衰老学说也是错误的，因为，在1973年，Tappel发现，用含有维生素E的饲料喂养成年老鼠1年，发现神经元脂褐素确定少见了，但死亡率未见减少（许士凯主编，抗衰老药物学，第256页），说明脂褐素这种曾被认为非常顽固的垃圾也是可以清除的，清除掉脂褐素也不能阻止衰老进程。 免疫系统已经从小到大不停地清除衰老细胞，为何我们还是照样衰老死亡？为何衰老细胞越清越多？唯一的答案就是衰老细胞的堆积不是导致个体衰老的原因，而是细胞本身内在衰老的结果。这就是清除衰老细胞的方案还没有发现能够延长小鼠的最高寿命作用，因为清除掉衰老细胞，组织周围细胞会分裂填补上去，细胞分裂结果是端粒缩短，最终还是衰老细胞越来越多，因此，不用说返老还童了，连最高寿命都无法延长。而清除衰老细胞产生的平均寿命延长是因为小鼠更健康取得的。就象用抗生素通过降低动物死亡率才能延长动物平均寿命是一样。 1998年我发表的论文提出个体衰老是成体干细胞减少造成的，干细胞减少原因是端粒等重复DNA拷贝数减少造成的。 2007年，英国科学家Anastasia也在《自然》杂志撰文指出，个体衰老是成体干细胞数量减少造成的，干细胞减少的原因是DNA突变累积。英国科学家的理论肯定是错误的，因为来自Nature杂志2010年08月12日发表的文章：冷泉港实验室Enikolopov说，给小鼠注射生长激素增会加间充质干细胞的数目和导致造血干细胞数目双倍增长。然而，Rudman对老年个体生长激素补充实验发现，生长激素可使60-80岁老人肌肉增加皮肤变厚，年轻10-20岁，但跟踪调查发现，长期补充生长激素的老人，寿命不但没有延长，反而衰老加速了。相反，Enikolopov给小鼠注射生长激素抑制蛋白，间充质干细胞和造血干细胞数目下降。更致命的是，美国南伊利诺斯大学研究人员Andrzej Bartke在实验室培育一只生长激素受体基因敲除老鼠，活了1819天，而一般小鼠极限寿命只有3年，延长了2/3寿命。这些至少都说明了增加组织中的干细胞数量不会延长寿命，减少组织中的干细胞数量也不会缩短寿命，或者说个体衰老与组织中的干细胞数量多少无关。但他的论文是发表在国际顶级杂志上，因此，现在就有很多干细胞抗衰老，干细胞美容。 但是，干细胞抗衰老美容目前还是骗钱的，因为还有几个关键问题没有解决。 关于克隆人提取成体干细胞的想法，我1998年发表的论文有提过，用的是几百克的胚胎。主要是考虑到细胞成熟度，因为已发现，太幼稚的干细胞无法在成年动物体内存活。 克隆人所用的是胚胎干细胞，其实，ips细胞和胚胎干细胞是同一种细胞，因此，用基因蛋白质诱导制备ips细胞更方便。目前最好的提取成体干细胞方法就是用ips细胞培养分化成成体干细胞。但是，无论是克隆人胚胎干细胞还是ips细胞提取的成体干细胞，经过各种操作，都会有一部分基因发生了突变，移植这种方法的成体干细胞都有可能被宿主排斥掉的可能，目前只有日本试用于眼睛疾病的治疗实验，因为眼睛是属于免疫豁免器官，因此，目前来说，通过克隆人、胚胎干细胞、ips细胞提取成体干细胞方案还不具备可行性。这是因为，我们的免疫系统非常灵敏，细胞中的几万个基因出现一个碱基突变都能检测出来，并把它铲除掉。例如，人胰岛素B链第30位氨基酸是苏氨酸，而猪胰岛素是丙氨酸。仅这一个氨基酸的差异，人长期使用猪胰岛素就容易诱发抗体产生排斥。 还有，国内大学有人做过把近交系的小鼠脐带、胎盘和全胚胎提取的干细胞注入老年鼠，结果没有观察有逆衰老作用。原因我认为主要有二个：1.移植的干细胞无法归巢，例如，骨髓移植只有造血干细胞能归巢于骨髓，间充质干细胞却无法归巢，例如，韩国学者在2002年美国血液学年会上报告12例大剂量移植间充质干细胞，无一例植入受体骨髓。造血干细胞与间充质干细胞有互相支持作用，只有年轻的造血干细胞和年轻的间充质干细胞在一起才能发挥有效的造血功能；2.干细胞移植过程端粒会迅速缩短1kb左右，按照童坦君院士对中国人白细胞端粒检测结果是每年缩短是35bp计算，相当衰老30年。一项刊登在国际杂志EBioMedicine上的研究报告中，来自北卡罗来纳州立大学Lineberger综合癌症中心的研究人员发现，干细胞移植会加速机体某些方面的衰老，他们发现，血液癌患者接受造血干细胞移植后，T细胞和骨髓干细胞提前老化了30年。因此，如果这个问题不能解决掉，那么，干细胞注定只能用于治病而不能用于返老还童。 1kb÷35bp=28.57年，理论计算与现实很接近。 要想让个体返老还童，只有把干细胞与重置端粒等多拷贝重复DNA技术相结合，除此之外，目前没有任何可行办法。-原创：黄必录，欢迎转载 编辑于 2019-09-20 |
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