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当您预计会发生一次非常糟糕的经历，然后并没有发生时，这无疑是一种积极的感觉。那么这背后，我们的大脑究竟经历了什么呢？2020年1月14日，麻省理工学院，诺贝尔奖得主Susumu Tonegawa领导的团队（第一作者为张翔宇博士）在Neuron上发表长文“Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”，通过对小鼠进行的恐惧消除训练的新研究揭示了其背后潜在的神经机制：负责编码奖励的相同神经元形成新的记忆来抑制恐惧的记忆。该研究具体表明，恐惧消退记忆和奖励感都由在基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala, BLA）中一群表达特定基因的奖励性神经元存储。众所周知，我们的情绪状态是由位于前颞叶背内侧部，海马体和侧脑室下角顶端稍前处、被称为杏仁核（Amygdala）的微小脑结构控制。它负责产生、识别和调节情绪，正面的情绪如快乐，负面的情绪如恐惧和焦虑，对情绪性行为和记忆的形成和调节至关重要。早在2016年，Tonegawa研究团队发现了BLA中有两种不同基因类型的神经元【1】: 分布在BLA后半部(posterior BLA ，pBLA)的表达Ppp1r1b基因的神经元编码正向的情绪和记忆，而分布在BLA前半部(anterior BLA ，aBLA)的表达Rspo2基因的神经元编码负向的情绪和记忆，并且这两类神经元互相竞争。在这篇最新的研究中，作为此文章的第一作者，Tonegawa 实验室的研究生张翔宇着手研究这种竞争平衡的神经环路是否也构成了恐惧记忆及其消亡的基础。为了验证这一猜想，作者采用经典情景恐惧条件反射和消除模型（Classical contextual fear conditioning and extinction learning paradigm）：通过电击让小鼠对特定的环境形成恐惧记忆。第二天，这些小鼠被放回同样的环境中长达45分钟，但是并没有给予电击刺激，从而使他们能够对此环境形成新的记忆而不会感到恐惧。此过程称为恐惧记忆消除训练（Fear extinction training）。在此过程中，作者首先通过两种不同的方式来检测Ppp1r1b神经元和Rspo2表达神经元的活性：检测 和体内钙成像（in vivo Calcium imaging）。他们发现在恐惧记忆消除训练之后，Ppp1r1b 表达的正向神经元显著的被激活，而Rspo2表达的负向神经元的活性被抑制了。由于恐惧记忆消除训练过程中，新的记忆会形成来抑制最初始的恐惧记忆。记忆储存在一群神经元中，被称为记忆痕迹（Memory Engram）。因此，研究人员利用Tonegawa团队之前研发出的技术进一步发现了储存恐惧消除记忆的痕迹细胞：通过光遗传学（Optogenetics）激活这些恐惧消除记忆痕迹细胞群，恐惧消除的过程可以被促进和加快；当这些神经元被抑制时，最初始的恐惧记忆不能被消除，即使被测试的老鼠经历过了恐惧记忆消除训练。最后，研究人员想要探究一下在杏仁核 Ppp1r1b表达的神经元中，这些恐惧消除记忆痕迹的细胞群与负责正向情绪感知的细胞群的关系。他们发现这两种神经细胞群 在很大程度上交叠，并且具有一致的行为学功能：通过光遗传学激活恐惧消除记忆的神经元可以使小鼠产生愉悦的感觉，反之，通过光遗传学激活感知正向情绪的神经元可以帮助小鼠的恐惧记忆消除训练。此项研究不仅确定了准确的大脑细胞种群，这些细胞是学习不再感到恐惧的关键，而且还进一步表明这些神经元是有助于编码奖赏感的神经元。这一发现不仅为临床上现用的认识行为疗法（暴露和想象暴露，exposure behavior therap）提供更一步的科学理论支持，并且通过鉴定它们在大脑中的确切位置以及它们独特的基因表达，可以帮助推进创伤后应激障碍（PTSD）或焦虑症的治疗药物靶点。https:///10.1016/j.neuron.2019.12.0251. Kim, J., Pignatelli, M., Xu, S., Itohara, S., and Tonegawa, S. (2016). Antagonistic negative and positive neurons of the basolateral amygdala. Nat. Neurosci. 19, 1636–1646.
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