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记忆消退（Fear extinction）作为一种抑制性学习记忆，是机体通过调整学习行为以适应复杂环境变化的生理基础，具有极为重要的理论和现实意义。在临床上，以记忆消退为基础衍生的暴露疗法在相关精神障碍治疗中应用广泛，是从认知层面矫正情感障碍的有效治疗途径。虽然记忆消退抑制恐惧记忆表达的行为效果显著，但该效果具有不稳定性。事实上，当受试者在进行恐惧记忆消退学习以外的任何情况下被条件刺激（CS）时，消退的恐惧可以很容易地恢复，这一过程称为自发恢复。然而，自发恢复涉及的细胞机制仍不清楚。  欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 18818206295 -动物行为实验仪器咨询- 在此背景下，2022年7月8日，上海交通大学徐天乐课题组联合国家儿童医学中心，复旦大学等机构在Molecular Psychiatry在线发表题为Dynamic tripartite construct of interregional engram circuits underlies forgetting of extinction memory的研究论文，揭示了记忆消退涉及的细胞机制。
首先，为了定位与恐惧记忆消退有关的痕迹神经元（engram neurons），课题组对WT鼠进行条件性恐惧记忆训练：第一天对其足底的电击（恐惧）伴随着警报（条件）[条件恐惧]；2-4天只发出警报[恐惧消退]（图1a）。课题组发现在恐惧消退环节，mPFC、BLA和vHPC三个脑区的c-Fos信号被激活。同时，H2B-GFP全脑映射的结果也显示：恐惧记忆的消退激活了mPFC、BLA和vHPC中的H2B-GFP信号，这些结果表明连接到这些脑区的环路中存在消退记忆的engram神经元。 此外，课题组将上述恐惧消退环节活跃的神经元贴上“消退标签（GFP+/c-Fos+）”作为engram神经元，并对该类小鼠额外进行了恐惧记忆消退后恢复测试或继续消退测试（图1d），结果显示：恐惧记忆消退组小鼠GFP+/c-Fos+信号显著高于恢复组，这表明engram神经元在记忆消退过程中被激活，而被记忆恢复过程所抑制。而在后续的重复试验中，课题组发现engram神经元的激活由记忆消退过程的恢复而非记忆消退本身所决定。
接着，课题组以光遗传手段抑制了小鼠engram神经元并发现其僵直时间显著增加，这表明engram神经元的激活是恐惧记忆消退的必要条件。此外，光遗传激活小鼠engram神经元后其在记忆消退环节僵直时间显著减少，即engram神经元的激活可以易化恐惧记忆的消退。
上述恐惧记忆的消退可通过抑制mPFC, BLA, 和 vHPC的engram神经元来实现，那么这三个脑区的激活是否有方向性呢？ 课题组由此采用光遗传的方法分别激活/抑制BLA, 和 vHPC的engram神经元，并对其进行记忆消退训练，发现mPFC的engram神经元也随之激活/抑制；然而，当反过来刺激mPFC时，BLA, 和 vHPC的engram神经元并没有变化。这证明了BLA和vHPC与mPFC的engram神经元定向功能连接，而随后的狂犬病病毒示踪实验进一步验证了该结论。 接着，课题组还分别激活了mPFC, BLA, 和 vHPC的engram神经元来测试小鼠在恐惧消退测试中的表型，结果显示：激活mPFC，抑制BLA, 和 vHPC的engram神经元不影响恐惧消退进程，而抑制mPFC，激活BLA, 和 vHPC的engram神经元将阻断恐惧消退进程，这表明engram神经元环路传递方向BLA /vHPC→mPFC。
由于恐惧记忆的消退并非是永恒的，其对恐惧记忆的抑制性影响通常会随着时间的推移而消退，即随着时间的推移，熄灭的恐惧行为可以自发地恢复和复原。为了进一步研究恐惧记忆恢复的神经机制，课题组采用光遗传学、离体脑片电生理和在体光纤记录等技术进一步发现：消退后恐惧自发恢复会减弱这种特定的印迹细胞间突触连接强度，重新进行消退训练或利用光遗传手段诱导长时程增强（LTP）会逆转这种印迹连接削弱效应，抑制恐惧复发，该结果确定了脑区间engram投射的三元网络间（BLA, vHPC和mPFC）的动态连通性，它是回忆已遗忘的恐惧记忆的基础。
总的来说，本文证明了在消退记忆过程中BLA和vHPC到mPFC的engram神经元的单向连接方式为消退记忆的编码，存储和检索提供了三元网络结构。engram神经元投射方向的动态调控决定了恐惧消失记忆的有效性和不稳定性。这种用于消退记忆存储和检索的物理连接的engram神经元投射可以为临床治疗的发展提供依据。  https:///10.1038/s41380-022-01684-7  涉及行为学实验 
条件性恐惧实验系统，型号：XR-XC404，上海欣软
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