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CK：很多药物对甲状腺功能有影响，在临床实践中往往被忽略。甲状腺功能异常是内分泌门诊和院内会诊的一大类主要常见疾病，内分泌医生应熟悉相关的药物。本文仅用于向专业人员传递信息，不涉及任何商业利益。
Drug Effects on the Thyroid
译者：侯海燕/校对：照日格图
NEJM医学前沿
已知会对甲状腺功能产生不良影响，或对甲状腺标准实验室检测结果的解读产生不良影响的药物越来越多。其中许多是常用药，范围从非处方药到先进药物治疗，包括抗心律失常药、抗肿瘤药和糖皮质激素。药物治疗对甲状腺所造成的意外后果的重要性各不相同，范围从实验室检测中的假象至重度甲状腺功能障碍。本综述介绍应对药源性甲状腺功能障碍的系统性方法，重点关注有临床意义的相互作用和实验室检测中的假象。
甲状腺激素生理学
有关甲状腺激素的生理学知识有助于我们理解特定的药物相互作用（图1）。促甲状腺素控制关于甲状腺激素合成和释放的各个方面。促甲状腺素的分泌受到促甲状腺素释放激素的刺激，同时受到甲状腺激素负反馈的抑制。膳食来源的碘化物经钠-碘化物同向转运蛋白逆浓度梯度被转运到甲状腺，以扩散的方式通过滤泡细胞，然后经阴离子交换蛋白pendrin和可能的其他通道被转运到滤泡腔内2。碘化物在滤泡腔内被氧化，并通过甲状腺过氧化物酶的活性与甲状腺球蛋白分子的特定酪氨酸残基结合。甲状腺球蛋白中的碘化酪氨酸基团偶联后形成甲状腺素（T4）或三碘甲腺原氨酸（T3）。滤泡细胞对促甲状腺素水平升高做出反应，通过胞饮作用摄取位于囊泡内的滤泡腔胶体，胶体随后与溶酶体融合，进而通过蛋白水解的方式促使T4和T3从甲状腺球蛋白释放。释放的甲状腺激素通过单羧酸转运蛋白-8等转运蛋白被输出到体循环。 图1. 甲状腺激素生理学 
下丘脑-垂体对甲状腺功能的控制受到三碘甲腺原氨酸（T3）负反馈的影响。促甲状腺素释放激素（TRH）来源于下丘脑室旁神经元，可刺激垂体的促甲状腺激素细胞释放促甲状腺素。垂体T3来源于体循环，以及2型脱碘酶在垂体内对甲状腺素（T4）进行的5′-脱碘。甲状腺激素合成发生在甲状腺滤泡内，每个滤泡是由数百个围绕滤泡腔的甲状腺细胞组成，滤泡腔内充满胶体基质。甲状腺细胞中产生的甲状腺球蛋白被分泌到滤泡腔内，甲状腺球蛋白在此处作为合成甲状腺激素的基础。碘化物通过钠-碘化物同向转运蛋白（NIS）被主动转运到甲状腺细胞内，然后通过阴离子交换蛋白pendrin被转移到滤泡腔中。碘化物在滤泡腔中被氧化，并与甲状腺球蛋白的特定酪氨酸残基结合。这一反应以及随后两个碘化酪氨酸分子偶联形成T4或T3的过程是在依赖于过氧化氢的反应中由甲状腺过氧化物酶（TPO）催化，而过氧化氢是由双氧化酶-2（DUOX2）产生。碘化甲状腺球蛋白由甲状腺细胞通过胞饮作用摄入，之后在溶酶体内发生蛋白质水解，释放T4和T3，之后T4和T3经单羧酸转运蛋白-8（MCT8）被转运到血液循环内。T3的生成基本上发生在甲状腺以外，通过2型5′-单脱碘酶（D2）和1型5′-单脱碘酶（D1）对T4的5′-单脱碘实现。虽然上述活化大多发生在肝、肾和骨骼肌内，但许多其他组织也可在局部将T4转化为T3。循环甲状腺激素有99%以上与载体蛋白结合，其中包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素运载蛋白和白蛋白。血清白蛋白和甲状腺素运载蛋白水平远高于TBG水平，但大约75%的结合是与TBG之间，因为它与甲状腺激素之间的亲和力较高。T3通过与甲状腺激素受体（TR）结合的方式在全身靶细胞的细胞核内产生效应，而TR与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，进而与甲状腺激素反应元件（TRE）结合。同时与辅激活物和辅阻遏物发生的结合使其能够对甲状腺激素应答基因进行正向和负向调节。各种组织通过D1和D2的作用将T4转化为T3，或者通过D31的作用使T4失活生成rT3（反T3）以及使T3生成T2，从而对甲状腺激素的作用进行局部控制。甲状腺激素主要通过连续脱碘进行降解。甲状腺激素在肝内和肾内通过葡萄糖醛酸化和硫酸化的方式发生结合反应，增加其水溶性，从而通过胆汁排出体外。硫酸化甲状腺激素迅速发生进一步脱碘，并通过尿液或粪便消除，而葡萄糖醛酸化甲状腺激素可能通过粪便消除，也可能被肠道微生物解离并通过肠肝循环实现再循环。T4全部在甲状腺内生成，而甲状腺激素的活性形式T3有80%是在2型和1型脱碘酶的作用下，在外周组织（如肝和肾）内通过T4的5′-单脱碘生成。99%以上的循环T4和T3与血清蛋白结合，其中包括甲状腺素结合球蛋白、甲状腺素运载蛋白和白蛋白。甲状腺激素通过转运蛋白（包括单羧酸转运蛋白和有机阴离子转运多肽家族）被靶组织摄取。在细胞核内，T3通过与甲状腺激素受体结合来控制基因表达；甲状腺激素受体与类视黄醇X受体形成异二聚体，并与甲状腺激素应答基因内的甲状腺激素应答元件发生相互作用1。 甲状腺激素的代谢主要通过许多组织（包括肝、肾、甲状腺、皮肤和胎盘）内的连续单脱碘完成3。其他代谢途径包括葡萄糖醛酸化和硫酸化，最终通过胆汁和粪便或者通过尿液排出体外。胆汁中的葡萄糖醛酸化甲状腺激素可被肠道细菌解离，并通过肠肝循环的方式实现再循环，这一过程提供了甲状腺激素储存库3。硫酸化具有促进1型脱碘酶快速脱碘的效果。甲状腺内的碘化中间产物（包括一碘酪氨酸和二碘酪氨酸）通过碘化酪氨酸脱卤酶脱碘，从而为之后的甲状腺激素合成保存碘。
药物对甲状腺的影响分类
甲状腺激素控制、合成、释放、转运和代谢中的每个步骤均易受药物相互作用的影响（表1和图2）。数种药物或药物类别（如胺碘酮、糖皮质激素和抗癫痫药）可在多个层面干扰甲状腺。接受甲状腺激素替代疗法的患者易发生对药物溶出、胃肠吸收或代谢清除产生干扰的独特药物相互作用。 表1. 药物对甲状腺的影响分类* * T3表示三碘甲腺原氨酸，T4表示甲状腺素。与甲状腺相互作用的药物的详细列表请参见补充附录表S1和表S2，补充附录与本文原文可在NEJM.org获取。图2. 药物与甲状腺功能发生相互作用的解剖部位 
目前已发现各种药物可在多个部位与甲状腺发生相互作用，包括垂体-下丘脑水平的中枢控制、对甲状腺激素合成的直接影响、发生破坏性甲状腺炎、干扰蛋白质结合或向靶组织的递送以及干扰甲状腺激素的活化和处置。服用外源性甲状腺激素的患者会出现独特的药物相互作用，包括抑制药物溶出和左甲状腺素吸收不良。LT4表示左甲状腺素。影响甲状腺的下丘脑-垂体控制的药物 合成的类视黄醇贝沙罗汀（bexarotene）可诱导促甲状腺素受到快速、深度抑制，导致40%～70%的患者发生临床中枢性甲状腺功能减退，甲状腺功能在停药后数周内恢复正常4,5。这些效应的发生机制是贝沙罗汀对垂体促甲状腺激素细胞的直接作用，此外，通过硫酸化等非碘化酶途径增强的甲状腺激素代谢可加剧上述效应6。 米托坦（mitotane）导致接受治疗的大多数肾上腺皮质癌患者发生甲状腺功能减退7,8。患者表现为游离T4水平低于正常、促甲状腺素水平不合理地正常以及促甲状腺素对促甲状腺素释放激素的反应迟钝，这些表现与中枢性甲状腺功能减退相符7。游离T4水平在米托坦治疗开始后3个月内开始下降8。患者常需要长期接受甲状腺激素替代疗法8。 免疫检查点抑制剂（包括抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原-4[CTLA-4）和细胞程序性死亡蛋白-1[PD-1]的抑制剂）对内分泌产生多种不良效应9。垂体炎在接受CTLA-4抑制剂治疗的患者中较常见，而原发性甲状腺功能障碍在接受PD-1抑制剂治疗的患者中较常见9。抗CTLA-4药物伊匹单抗（ipilimumab）与破坏性垂体炎相关，在以获得批准的剂量（3 mg/kg体重，每3周1个周期，最长4个周期）接受治疗的黑色素瘤患者中，有3%～10%发生不同程度的中枢性甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和性腺功能减退10-12。上述效应在治疗开始后1～3个月内（2～4个周期内）发生。患者出现头痛、疲劳、体重减轻、寒冷耐受不良和性欲减退。许多（但非全部）病例的磁共振成像显示垂体增大、垂体柄增粗和均匀增强10,12。多达一半患者的性腺和甲状腺功能可恢复，而肾上腺轴恢复的情况很少9,10。 数类药物对促甲状腺素的释放有抑制作用，但不会明显影响循环T4水平，这些药物包括糖皮质激素、多巴胺激动剂、生长抑素类似物和二甲双胍13,14。患者接受上述药物后发生的促甲状腺素抑制在代谢方面通常无意义，但促甲状腺素水平偏低伴游离T4水平正常可能与亚临床甲状腺功能亢进发生混淆，进而导致患者接受不必要的评估或治疗。 影响甲状腺激素合成或释放的药物 甲状腺内碘过量可抑制甲状腺激素的合成，导致沃尔夫-契可夫效应。尽管确切机制尚不明确，但甲状腺过氧化物酶的急性抑制可能是通过甲状腺内生成碘化化合物（如碘代内酯[iodolactones]和碘代醛[iodoaldehydes]）的方式实现15。甲状腺正常的人可在1～2周内摆脱这一效应，但基础疾病淋巴细胞性甲状腺炎或甲状腺部分消融（放射性碘或手术）导致甲状腺功能受损的人可能在碘负荷清除之前无法摆脱这一效应。碘过量还可促发甲状腺毒症（Jod-Basedow现象），尤其是在原有自主性甲状腺功能的患者中16。 导致碘过量的常见药物包括用于计算机断层扫描和胆囊造影术的含碘造影剂、碘含量高的药物（如胺碘酮和外用聚维酮碘）以及非处方制剂和补充剂（包括祛痰药、阴道冲洗剂和海带）。胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药，按照重量计算的碘含量为37.3%，并且发生部分脱碘，因此每片200 mg片剂释放约7 mg碘17，这一数值大约是男性和非妊娠期女性每日推荐摄入量（150 μg）的45倍。除了在易感患者中诱发甲状腺功能减退之外，胺碘酮中的碘还会在一些患者中引起甲状腺功能亢进，这一疾病被称为1型胺碘酮诱发的甲状腺毒症16。胺碘酮与甲状腺之间的其他相互作用将在下文中讨论。 锂剂可通过抑制胶体胞饮作用来减少甲状腺激素的释放，从而导致甲状腺肿和甲状腺功能减退。一项纳入躁郁症患者的研究表明，接受锂剂治疗的患者有50%在甲状腺超声检查中表现出甲状腺肿，而未接受锂剂治疗的患者中的这一比例为16%18。在接受锂剂治疗的患者中，目前报道的甲状腺功能减退的患病率有很大差异。对1,778个已发表病例所做的总结表明，平均患病率为17.6%19。荟萃分析显示，接受锂剂治疗的患者的甲状腺功能减退患病率是对照组的6倍20。危险因素包括女性和年龄40岁以上，两者均与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和甲状腺过氧化物酶抗体检测阳性发生共分离21，这表明甲状腺功能储备减少和自身免疫增强可能是易感因素。锂剂也与无痛性甲状腺炎相关22。虽然这一关联的性质尚不明确，但约有一半患者的甲状腺抗体检测结果呈阳性22。 增强甲状腺自身免疫的药物 旨在促进免疫系统对癌细胞靶向作用的新药也增加了患自身免疫病的风险。文献23-30中提及，原发性甲状腺功能障碍发生于5%～10%的CTLA-4抑制剂治疗患者23,25、10%～20%的PD-1抑制剂治疗患者26,27以及20%以上的联合治疗患者24,26。接受上述抗癌治疗的大多数患者均发生无痛性甲状腺炎，表现为一过性甲状腺毒症及后续甲状腺功能减退。格雷夫斯病很少发生。甲状腺毒症通常在治疗开始后4～8周出现28，但采用联合治疗时可能在2周内出现26,28，采用抗CTLA-4单药治疗时可能在18周内出现26。甲状腺中毒期通常病情轻微且可能被忽视，并且在3～10周内消退26，但也有中度和重度病例29。甲状腺功能减退在治疗开始后10～20周出现30，通常不可逆9,30。免疫检查点阻滞疗法通常不会因甲状腺不良反应而停药26，上述不良反应采用常规疗法处置16,31。 我们认为免疫检查点阻滞疗法期间的甲状腺功能障碍反映出这些药物导致了免疫自我耐受性的降低10,32。40%～50%的受累患者在甲状腺失调时有甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体27,30，但其病理生理作用尚不明确。大多数病例系列未给出治疗前的抗体水平。一些研究表明，在接受免疫检查点阻滞疗法期间，患者的原有抗体水平增加33,34或产生抗体35。治疗前的抗体检测结果呈阳性表明患者发生药源性甲状腺功能障碍的风险增加33,35。我们需要开展更多的机制研究来更好地理解免疫检查点阻滞疗法对甲状腺的不良影响。 转移性肾细胞癌、黑色素瘤36或丙型肝炎37患者使用非特异性免疫刺激性细胞因子（如白细胞介素-2和α干扰素）可导致15%～50%的患者出现甲状腺功能障碍，并且不同程度的甲状腺功能减退发生之前通常有甲状腺炎导致的甲状腺毒症38。在接受白细胞介素-2治疗的89例实体瘤患者中，22%的患者出现了甲状腺功能障碍，表现为在7周（中位数）时出现轻度甲状腺毒症，以及随后在11周（中位数）时出现甲状腺功能减退38。治疗前抗体检测结果呈阴性的患者大部分产生了甲状腺抗体。在α干扰素治疗前甲状腺功能正常的1,233例丙型肝炎患者中，16.7%发生了甲状腺事件，包括约5%的甲状腺毒症和12%的甲状腺功能减退37。细胞因子诱发甲状腺功能障碍的机制尚不明确，但甲状腺自身免疫的危险因素（包括女性、基线时或治疗期间甲状腺抗体检测结果呈阳性以及基线时促甲状腺素水平在临界正常值）在受累患者中尤为多见。 阿仑单抗（alemtuzumab）是针对细胞表面抗原CD52的人源化单克隆抗体。阿仑单抗导致多发性硬化患者的循环B细胞和T细胞被大量清除，并导致较高的甲状腺自身免疫发生率39,40。在接受阿仑单抗治疗的248例患者中，有41.1%发生了甲状腺功能障碍，其中71.6%发生了格雷夫斯病；阿仑单抗末次给药和格雷夫斯病发病之间的中位间隔期为17个月40。阿仑单抗治疗后还观察到亚急性甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退的发生率增加39。与阿仑单抗相关的大多数甲状腺功能障碍病例是在治疗完成后3年内诊断出，但也有停药后5～9年发病的病例39,40。阿仑单抗治疗后发生的格雷夫斯病与刺激性和阻滞性促甲状腺素受体抗体的快速起伏相关40，这是一种罕见事件，表现为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退交替出现。 阿仑单抗用于治疗多发性硬化患者的一项2期临床试验表明，在发生甲状腺功能障碍的参与者中，15.1%的基线甲状腺过氧化物酶抗体检测结果呈阳性，54.8%的基线检测结果呈阴性，而治疗期间转为阳性39。值得关注的是，白血病41或类风湿性关节炎42患者接受阿仑单抗治疗未伴发格雷夫斯病，而多发性硬化患者接受另一种免疫疗法（β干扰素-1a）后甲状腺功能障碍的发生率相对较低，数值为6.5%39。 阿仑单抗治疗后发生甲状腺自身免疫的机制尚不明确。对阿仑单抗治疗后的淋巴细胞重建数据所做的一项解读提示，在调节性T细胞重新出现之前的时间窗内发生的早期B细胞恢复使B细胞介导的自身免疫增强43。免疫系统恢复后发生甲状腺自身免疫的其他例子包括人类免疫缺陷病毒感染晚期44的患者接受高效抗逆转录病毒治疗后发生的格雷夫斯病，内源性库欣病治愈患者发生的甲状腺自身免疫以及产后发生的甲状腺自身免疫。 引起甲状腺直接损伤的药物 胺碘酮在5%～10%的治疗患者中引起破坏性甲状腺炎，称为2型胺碘酮诱发的甲状腺毒症。目前认为这一疾病的发生原因是胺碘酮对甲状腺细胞的直接细胞毒性作用16。患者可能出现持续性心动过速或不断加重的心律失常、体检时扪及无压痛的甲状腺、血清游离T4和T3水平升高以及血清促甲状腺素水平受抑制。不同于通常采用抗甲状腺药物治疗的1型胺碘酮诱发的甲状腺毒症，2型疾病优先采用糖皮质激素治疗45。1型和2型疾病在临床实践中常难以鉴别，而心脏状况脆弱的患者迫切需要治疗，因此常促使临床医师在开始时同时给予患者抗甲状腺药物和糖皮质激素16,46。 涉及酪氨酸激酶或多激酶抑制剂的癌症靶向疗法与甲状腺炎风险增加相关47。报告最多的变化发生于接受舒尼替尼治疗的转移性肾细胞癌或胃肠道间质瘤患者47,48。三项大型临床试验表明，在接受舒尼替尼治疗的肾细胞癌患者中，有14%～25%发生了甲状腺功能减退49-51。大多数病例的严重程度被评定为轻至中度，但也有很少的重度功能障碍病例。一项试验纳入了42例舒尼替尼用药前甲状腺功能正常的患者，结果表明有36%的参与者发生甲状腺功能减退，其中许多人的促甲状腺素水平高于20 mU/L48。发生甲状腺功能减退的可能性随着治疗时间的延长而增加。研究发现40%的患者在甲状腺功能减退发生之前曾有一过性甲状腺毒症，这一发现与破坏性甲状腺炎相符。接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生甲状腺炎的机制可能与数种此类药物抑制血管内皮生长因子受体后导致的缺血相关47。超声检查发现一些患者的甲状腺明显退化48。 影响甲状腺激素与蛋白质结合的药物 数种药物导致甲状腺素结合球蛋白增加，其中包括口服雌激素和选择性雌激素受体调节剂、美沙酮、海洛因、米托坦和氟尿嘧啶。相反，使用雄激素、糖皮质激素和烟酸会导致该蛋白质减少。甲状腺素结合球蛋白最常见的有临床意义变化发生于接受甲状腺激素替代疗法的患者使用含雌激素药物之后52。在这些患者中，结合蛋白增加导致T4结合增多，即使是在游离T4水平低的情况下。因此，依赖外源性甲状腺激素的患者开始接受口服雌激素治疗之后，对甲状腺激素的剂量需求将增加，而甲状腺具有功能的患者开始接受口服雌激素治疗之后，内源性甲状腺激素的生成将增加。雌二醇透皮给药对甲状腺素结合球蛋白的影响很小，因为这一给药途径绕过了肝脏的首过效应53。 抗癫痫药苯妥英和卡马西平、双水杨酯和一些其他非甾体抗炎药、大剂量呋塞米和肝素制剂会导致结合蛋白上的甲状腺激素被取代。这些相互作用的临床意义通常可忽略，对于抗癫痫药和肝素，其效应主要涉及甲状腺功能实验室检测结果的变化，我们将在下文中讨论。 影响甲状腺激素激活、代谢和分泌的药物 数种药物可抑制T4向T3的转化，包括胺碘酮、地塞米松（以及其他糖皮质激素）、大剂量普萘洛尔、胆道造影剂碘泊酸盐和碘番酸（后者在美国已不再可用）和抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶。胺碘酮可在垂体和外周抑制T3生成。地塞米松可抑制T4向T3的转化，研究者目前正在探索将这一抑制作用用于治疗重度甲状腺毒症患者54。常规剂量的普萘洛尔对单脱碘的作用并不具有临床意义。 苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和利福平等诱导葡萄糖醛酸酶的药物有时造成必须增加左甲状腺素的剂量55,56。酪氨酸激酶抑制剂也可能增加甲状腺激素的代谢水平。一项关于索拉非尼治疗左甲状腺素依赖的甲状腺癌患者的研究结果表明，在开始治疗后26周时，有证据表明通过增强3型脱碘酶的活性加速了左甲状腺素的失活57。 在内源性和医源性甲状腺毒症中，胆汁酸螯合剂（例如考来烯胺、考来替泊和考来维仑）可降低甲状腺素水平，推测其机制是干扰甲状腺激素在肝肠循环中的再循环58,59。 影响甲状腺激素制剂吸收的药物 口服的甲状腺激素片剂需要在酸性环境下溶解后才能转运至小肠被人体吸收60,61。在空腹状态下口服一剂左甲状腺素后，60%～80%的药物可在2～4小时内被吸收61。每日使用质子泵抑制剂导致对左甲状腺素的需求增加62,63；该需求可通过增加左甲状腺素剂量或者换用液体制剂来满足64。 可干扰甲状腺激素胃肠道吸收的药物包括硫酸亚铁、碳酸钙、氢氧化铝、硫糖铝、胆汁酸螯合剂和雷洛昔芬。推荐在服用上述药物之前4小时服用甲状腺激素，或者在睡前服用左甲状腺素31。建议空腹服药，因为即使是大豆配方奶粉、奶或者咖啡也可影响甲状腺激素的吸收61。应告知患者，开始或者停止使用这些药物都将影响甲状腺激素水平的稳定，因此在发生这些用药变化时，需要重新进行评估。
可在甲状腺功能正常患者中 引起甲状腺功能检测异常的药物
数种药物可造成甲状腺功能正常患者出现甲状腺功能检测结果异常（表2）。对这类药物相互作用的认识了解以及鉴别这些反应与真正的甲状腺功能异常的能力，都将避免不必要的诊断或治疗干预。
表2. 可在甲状腺功能正常人群中 造成假性检测结果的药物 生物素 生物素的药理作用是治疗多发性硬化等神经肌肉疾病，并且也是一种广受欢迎的膳食补充剂65。此外，因为生物素化实验室试剂可强效非共价结合链霉抗生物素蛋白（该蛋白质被固定在固相上，例如磁珠或者酶联免疫吸附检测板），所以此类试剂在临床实验室中广泛使用。针对游离T4、T3、促甲状腺素、促甲状腺素受体抗体的商业检测方法通常含有生物素化66。现已发表多项因生物素化试验干扰而导致误诊和错误治疗的报告，包括促甲状腺素水平假性降低、游离T4水平假性升高以及促甲状腺素受体抗体假阳性的病例，这种情况类似于格雷夫斯病的生化检查结果（图3和图4）67。虽然造成这类病例的生物素剂量高达每日300 mg甚至更高68,69，但是剂量低至每日10 mg时也可能对检测结果造成程度较低的干扰70,71。干扰的方向和程度取决于检测平台；大多数促甲状腺素检测使用的双位点“夹心”法可造成检测值假性偏低（图3），而针对甲状腺激素的竞争性免疫检测可出现假性升高的结果（图4）。 图3. 在双位点促甲状腺素检测结果中出现的 生物素相关干扰作用 
过多的生物素可不同程度地干扰采用生物素化试剂进行的检测。在促甲状腺素检测等双位点（“夹心”）检测中，生物素可造成促甲状腺素水平假性降低或不可测。检测成分包括作为捕获抗体的一种生物素化抗促甲状腺素抗体，以及附着信号成分的第二种抗促甲状腺素抗体（图A）。在正常情况下，促甲状腺素与两种抗促甲状腺素抗体相结合构成复合物，其中一种抗体经生物素化且与链霉抗生物素蛋白结合，而链霉抗生物素蛋白被固定在固相（例如酶联免疫吸附检测孔）上。冲洗后，标本中的信号强度与促甲状腺素水平成正比（图B）。存在过多生物素时（图C），促甲状腺素与抗促甲状腺素抗体结合形成的复合物不能与生物素有效竞争，因而无法与结合在固相上的链霉抗生物素蛋白相结合。冲洗后，低信号导致促甲状腺素数值假性偏低（图D）。图4. 在竞争性游离T4免疫检测中出现的 生物素相关干扰作用 
在针对游离T4、游离T3和促甲状腺素受体抗体等的某些竞争性免疫检测中，结果可能假性升高。游离T4检测成分包括已标记的T4和生物素化抗T4抗体，以及与固相（例如链霉抗生物素蛋白包被的磁珠）结合的链霉抗生物素蛋白（图A）。患者血清中的游离T4与已标记的T4竞争性结合生物素化的抗T4抗体（图B）。冲洗后的信号强度与患者血清中的游离T4水平成反比。血清中过多的生物素会独占链霉抗生物素蛋白结合位点，阻止游离T4-抗T4抗体复合物或者已标记的T4-抗T4抗体复合物的结合（图C）。因为检测中患者的游离T4值与冲洗后的标记信号强度成反比，所以低信号或者无信号导致计算出的游离T4值假性升高（图D）。鉴于服用生物素补充剂的情况在一般人群中常见，因此当患者出现甲状腺功能实验室检测结果不一致的情况时，应询问其是否服用生物素补充剂。对检测的干扰作用在停用生物素后48小时内即可解除72，但患者应在重复检测前停用生物素补充剂数日。 胺碘酮 胺碘酮除了可引起真性甲状腺功能减退和甲状腺毒症之外，还可在甲状腺功能正常的人中导致甲状腺功能实验室检测结果出现可预测的改变。胺碘酮及其主要活性代谢物去乙基胺碘酮可在外周和中枢抑制T4向T3的转化，进而导致循环中和垂体内T3水平降低，进而通过负反馈机制的缺失来刺激促甲状腺素释放激素和促甲状腺素的释放。促甲状腺素的增加可促进甲状腺T4的释放，由于T4向T3转化受到抑制，因此造成T4进一步积聚。这些变化的净效应是在甲状腺功能正常的人中导致血清促甲状腺素水平升高或处于正常范围高端，总T4和游离T4水平较高，T3水平处于正常范围低端。在这种情况下，T4水平升高很容易与原发性甲状腺毒症混淆，但是未受抑制的促甲状腺素水平可排除这一可能性。同样地，同时出现促甲状腺素和游离T4水平升高可被误认为是分泌促甲状腺素垂体腺瘤或者甲状腺激素抵抗的证据，但胺碘酮治疗开始前的甲状腺功能正常检测结果（如果进行了该检测）基本可排除这些疾病。左甲状腺素治疗期间甲状腺功能正常的患者在开始胺碘酮治疗后，促甲状腺素可能出现类似升高73。 肝素 肝素可使脂蛋白脂肪酶从血管内皮释放。接受肝素治疗的患者的血标本检测显示脂蛋白脂肪酶活性增加，这一现象在体外实验中依然存在。延长孵育时间的游离甲状腺激素检测（例如通过平衡透析方法进行检测）最受影响，因为脂肪酶释放的游离脂肪酸可使T4和T3与相结合的蛋白质解离，导致检测值假性增高74。相似的作用也见于低分子量肝素制剂75。标准竞争性游离激素检测和促甲状腺素检测通常不受影响，因此可通过这些方法进行重复检测，或者在停用肝素后24小时重新检测这些指标。 苯妥英、卡马西平和双水杨酸酯 苯妥英和卡马西平除了能够增强甲状腺激素代谢之外，也可使T4与相结合的蛋白质解离。虽然即时效果是一过性地升高游离T4水平并因而抑制促甲状腺素，但这两个水平在达到平衡后预期均可恢复正常。因此，我们一度认为以下情况看似矛盾：临床上甲状腺功能正常的患者服用这些药物后，游离T4水平较低而促甲状腺素水平正常，这提示中枢性甲状腺功能减退症。但是，我们最终确定，这种情况下的游离T4水平降低是假性降低，并且与需要进行这个步骤的检测中血清稀释有关76。类似作用也可见于双水杨酯77。
甲状腺功能障碍对药物代谢的影响
甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退均可影响常用药物的药代动力学、疗效以及不良反应的发生率。明显的例子是华法林和他汀类药物，前者在甲状腺功能亢进患者中因为维生素K依赖性凝血因子的加速转换造成所需剂量低得超出直观判断78，而后者则可造成甲状腺功能减退患者的肌病风险升高79,80。甲状腺功能亢进可加速多种药物的代谢，包括普萘洛尔、强心苷和糖皮质激素81，相反地，甲状腺功能减退可延迟这些药物的清除。
结论
药物通过不同的机制与甲状腺发生相互作用，破坏甲状腺对下丘脑-垂体轴的控制能力、激发对甲状腺的免疫性和非免疫性破坏、诱发或加重甲状腺的自身免疫性且导致甲状腺功能减退和甲状腺毒症。药物影响甲状腺激素与蛋白质载体的结合以及T4向T3的转化，还影响甲状腺激素的最终代谢和再循环。多种药物可影响外源性甲状腺激素疗法的效能，我们应保持警惕，避免服药期间发生甲状腺激素疗法治疗不足和停药后发生治疗过度。最后，药物可能改变甲状腺功能的实验室检测结果，即尽管患者甲状腺功能正常，也可造成类似于格雷夫斯病、中枢性甲状腺功能减退症和中枢性甲状腺功能亢进症的虚假检测结果。了解这些潜在相互作用有助于临床医师对患者进行监测、适时采取干预并且避免不必要的检测和治疗。
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