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气道也有稳定的微生物群，其与宿主免疫互相作用达到稳态，抵御外来刺激。烟雾、化学物质刺激，有害菌群感染等都会影响肺部微生物群的稳定，诱发机体免疫和炎症反应，促使疾病进展。 微生物菌群失调在COPD中极为常见，微生物群多样性降低和免疫调节失衡在其发生发展中起着重要作用。 01 慢阻肺中微生物群与免疫反应的关系 在慢阻肺发生过程中，烟草烟雾等刺激物中的有毒颗粒作为免疫原(DAMP／PAMP)，与感知细胞的模式识别受体(PRR)结合，释放炎症及趋化因子，进一步募集巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞等启动固有免疫。这些细胞活化后释放炎症因子及趋化因子募集并激活淋巴细胞，启动适应性免疫。炎症和重塑过程中的持续活化导致气道上皮细胞损伤、小气道重塑、气流受限、肺气肿和黏液分泌过多等病理生理表现。受损细胞释放的DAMP及紊乱的微生物群可作为新的刺激，诱导强化炎症，破坏组织。气道上皮表面的菌群在其中具体如何发挥作用尚未完全阐明。 有研究发现在稳定期慢阻肺中，气道菌群多样性下降与广泛的肺气肿和炎症细胞浸润有关。其中以变形菌属和放线菌增多、拟杆菌属减少较为常见，与气道破坏重构及嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在肺组织浸润密切相关1。另一方面，在早期慢阻肺人群中发现韦荣球菌属和普沃氏菌属与Th17免疫相关，激活的Th17也是激素耐药型慢阻肺的重要特征之一2。在慢阻肺急性加重的发病前、发病时及发病后气道微生物群比例改变，除外激素或抗生素的治疗影响，机体自身免疫状态的改变也不容忽视。 02 慢阻肺免疫微生物群分类有助于个体化治疗 根据CD4+T 细胞的成熟方向以及分泌的炎症因子，常将激活的适应性免疫分为Th1／Th2／Th17三种类型。慢阻肺患者存在免疫炎症反应及微生物群多样性。结合免疫炎性反应和肺部微生物群对慢阻肺进行生物学分型，似为微生物群参与的免疫炎症机制以及靶向治疗提供了一种新思路。 来自英国Christopher等的研究根据气道分泌物中的微生物群改变和炎症介质差异对急性加重慢阻肺患者进行了生物类分群(图1)3。由图可知，一类人群更适合用抗生素药物治疗，二类人群则会对激素以及针对IL-5的靶向药物治疗更敏感，三类人群则适用抗病毒治疗。 图1 根据痰液菌群、炎症介质对急性加重慢阻肺患者进行生物学分类 近年来，Th17免疫在慢阻肺中受到越来越多的关注。Th17的细胞因子IL-17和IL-22在抗菌免疫、维持组织稳态中起着重要作用。然而，过强的Th17免疫造成的组织破坏在慢阻肺进展过程中也具有重要意义。研究发现在吸烟人群、慢阻肺患者肺组织和痰液中有IL-17升高，稳定期慢阻肺患者的黏膜下IL-17+IL-22+细胞增多。研究Th17免疫、T17炎症介质与肺部微生物群的关系有助于认知慢阻肺中新的生物学亚型。 03 慢阻肺免疫和微生物群研究的热点和难点 迄今为止，慢阻肺免疫治疗(如IL-5单抗，IL-1β单抗)至今仍未取得突破性进展，可能原因在于：1）慢阻肺人群异质性。未经筛选的人群难以对药物产生一致性反应；2）免疫双向性。慢阻肺患者的机体免疫状态十分复杂，降低的抗感染免疫和过度的炎性反应都成为免疫治疗的难点和瓶颈。但慢阻肺中菌群多样性的改变将为免疫治疗提供新思路，联合抗生素或抗病毒治疗也许能改变免疫靶向药物在慢阻肺治疗中的窘境。气道菌群对慢阻肺分级的提示作用，对急性加重的预测价值，菌群组分与免疫类型的关系等仍需要进一步研究4。然而，由于受到抗生素、激素应用等影响，机体免疫状态和肺部菌群的准确评估需要更合理的实验设计和检测手段。气道内定植菌群和宿主免疫状态是否是慢阻肺发病的易感因素难以知晓。由于难以追溯至早期慢阻肺肺部菌群的状态和宿主免疫状态，我们仍需要大型、长期随访的队列来研究其因果关系，若能得出可喜的结果，肺部菌群移植可能成为今后的精准治疗方向。 主要参考文献 1. Dima E, Kyriakoudi A, Kaponi M,et al. The lung microbiome dynamics between stability and exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Current perspectives. Respir Med 2019；157：1-6. doi:10.1016/j.rmed.2019.08.012 2. Christenson SA, van den Berge M, Faiz A, et al. An airway epithelial IL-17A response signature identifies a steroid-unresponsive COPD patient subgroup. J Clin Invest 2019；129(1)：169-181. doi: 10.1172/JCI121087 3. Ghebre MA, Pang PH, Diver S, et al. Biological exacerbation clusters demonstrate asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap with distinct mediator and microbiome profiles. J Allergy Clin Immunol 2018；141(6)：2027-2036.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.013 4. Caverly LJ, Huang YJ, Sze MA. Past, Present, and Future Research on the Lung Microbiome in Inflammatory Airway Disease. Chest 2019；156(2)：376-382. doi: 10.1016/j.chest.2019.05.011 作者简介  复旦大学附属华东医院副院长   复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科 本文仅代表作者个人观点 仅供医务人员参考 编辑 王文熙 | 责编 黄庆晖  |
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