Nature:新概念-肺脑轴！肺部细菌直接调控大脑小胶质细胞炎症反应

菌心说 2022-02-28

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目前与大脑相关的概念很热：肠脑轴、肝脑轴、骨脑轴。其实还有肺脑轴！脑与肺存在交互作用：诱发大脑自身免疫的T细胞会迁移到肺组织中发展成为具备致病的效应细胞并作为长期记忆细胞存活；吸烟和肺部感染大大增加多发性硬化症患病风险。

类似于肠道，肺组织中也存在这特定的微生物菌群，在哮喘、特发性肺纤维化或肿瘤等病理过程中调节局部免疫反应。肺是与外界环境接触最多的器官之一，经常暴露于微生物和污染物中。

2022年2月23日德国哥廷根大学Francesca Odoardi课题组证实机体中存在肺脑轴：肺微生物菌群可通过脂多糖调控大脑免疫反应。

图1：肺实验性自身免疫性脑脊髓炎模型

研究人员通过向大鼠尾静脉注射髓鞘碱性蛋白 (MBP) 特异性T细胞（T- MBP细胞）后6小鼠气管内注射MBP和CFA，建立肺实验性自身免疫性脑脊髓炎（肺 EAE，图1）的大鼠模型。有意思的是，在构建上述肺EAE模型之前气管内注射新霉素改变肺组织的微生物菌群多样性后能够阻断EAE的发生。

为了进一步证实新霉素引起的肺部微生物菌群改变是否具有缓解EAE症状，将从其肺泡提取出来的微生物菌群移植到另一种EAE模型大鼠中能够明显改善其症状。

通过微生物组学技术发现新霉素引起肺组织菌群数量增加最多的是革兰氏阴性拟杆菌，具体为普雷沃氏菌（Prevotellaceae）, Muribaculaceae和 Rikenellaceae等种属细菌。向EAE模型大鼠气管中移植产黑色素普雷沃菌（P. melaninogenica）能够改善其疾病症状。

图2：细菌来源的LPS改善EAE疾病症状

大多数脂多糖（LPS）是由细菌分泌的，可通过血脑屏障进入大脑中，调控小胶质细胞功能。抑制LPS产生后可加重EAE疾病症状，而气管内或鞘内直接注射产黑色素普雷沃菌来源的LPS能够明显改善EAE模型疾病症状（图2）。这些结果表明LPS可作为肺微生物调控大脑炎症的关键介质。

另一方面新霉素诱导的肺部微生物菌群变化并不影响肺组织和外周血液中T- MBP细胞的增殖，却降低了大脑中T- MBP细胞的数量。

通过T- MBP细胞转染引起的EAE模型大鼠中大脑存在明显的炎症反应：CD4、CD8阳性T细胞和B细胞数量明显增多，但在气管内给予新霉素后能够降低这种炎症反应。

作为大脑中常驻的免疫细胞-小胶质细胞对T细胞引起的反应较为敏感。EAE模型大鼠中大脑小胶质细胞CXCL9、CXCL10、CXCL11、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和 MHC-II等免疫分子表达均增加，但在接受新霉素处理后表达降低。

尽管小胶质细胞活性抑制剂米诺环素并不会增强新霉素缓解EAE模型大鼠的疾病症状，但是它可独立缓解EAE模型大鼠的疾病症状。此外，单细胞测序技术发现新霉素处理后促进EAE模型中的小胶质细胞富集表达I型干扰素信号通路相关的基因。这些结果表明新霉素引起的肺组织微生物菌群变化可能主要通过小胶质细胞调控大脑免疫反应。

总的来说，本文成功构建肺EAE模型，基于该模型揭示了肺微生物可直接作用于大脑免疫细胞-小胶质细胞，发挥免疫调控作用。将肺微生物菌群在中枢神经系统中的作用推向新的高度！