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中枢神经系统（CNS）的自身免疫过程不仅依赖于神经组织，还受到外周器官的影响。研究表明吸烟和肺部感染显著升高罹患多发性硬化可能性。且过往研究表明，能够引起CNS自身免疫反应的T细胞在进入CNS之前会迁入肺组织定居，发展成为致病效应细胞和长期记忆细胞。 肺存在共生的微生物群，且受到外周环境中刺激物的持续影响。肺微生物影响哮喘、特发性肺纤维化和肿瘤的病理过程。但对于肺微生物是否影响、如何影响CNS的自身免疫过程，我们尚不清楚。 2022年2月23日，德国哥廷根大学医学中心Alexander Flügel和Francesca Odoardi在Nature发表原著论文，揭示了肺脑轴的存在：肺微生物群的失调显著影响CNS自身免疫反应。本文发现，利用新霉素将肺微生物群转变为富LPS细菌门，能够使小胶质细胞转变为I型干扰素通路基因表达状态，从而显著抑制促炎反应、缓解自身免疫症状。
 欢迎加入 全国脑科学跨界学术讨论群 神经免疫研讨群 添加小编微信 brainnews_11 -留言：脑科学跨界、神经免疫研究群- 气管内新霉素灌注对肺EAE的影响 为了探究肺微生物群的改变是否影响CNS自身免疫反应，研究人员首先对大鼠进行一周的气管内新霉素灌注，对支气管肺泡灌洗液（BALF）进行16S rRNA测序，结果表明新霉素引起了肺微生物群失调。 利用新霉素灌注后的大鼠构建肺实验性自身免疫性脑炎（肺EAE）：尾静脉内注射髓鞘碱性蛋白特异性T细胞（TMBP细胞）6小时后在气管内灌注MBP进行免疫。结果显示，新霉素处理显著降低了EAE的临床评分。 作为补充数据，研究人员还证实了气管内新霉素灌注没有引起肠道微生物失调，并且新霉素直接处理TMBP细胞没有影响TMBP细胞的增殖和EAE的临床评分、新霉素皮下注射（不接触微生物）没有降低EAE的临床评分。 上述结果充分表明气管内新霉素灌注通过引起肺微生物群失调抑制肺EAE的发展。
图1：肺微生物失调影响CNS自身免疫 肺微生物群失调导致进入CNS的 TMBP细胞数量显著降低 气管内新霉素灌注没有影响肺和血液中的TMBP细胞数量，也没有改变TMBP细胞的基因表达谱。活体双光子激光扫描显微术也显示新霉素没有改变TMBP向软脑膜血管中迁移的模式。血管内皮细胞的基因表达也不受影响。但气管内新霉素灌注显著降低了CNS中的TMBP细胞数量。
图2：肺微生物群失调不影响T细胞的激活和迁移 肺微生物群失调影响小胶质细胞 CNS自身免疫反应依赖于迁入的TMBP细胞转变为II型干扰素通路基因表达状态、释放细胞因子、激活CNS中的免疫细胞和募集外周免疫细胞。研究结果显示气管内新霉素灌注显著降低了肺EAE模型大鼠的CNS中CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞的数量，但不显著影响上述免疫细胞的基因表达。 研究人员猜想TMBP细胞通过影响小胶质细胞导致了上述结果。qPCR结果显示气管内新霉素灌注显著降低了小胶质细胞CXCL9、CXCL10、CXCL11、iNOS和 MHC-II的表达。利用米诺环素或CSF1R抑制剂抑制小胶质细胞显著降低了肺EAE的临床评分，且气管内新霉素灌注不会使米诺环素或CSF1R抑制剂更有效。
图3：肺微生物群失调影响小胶质细胞免疫反应 小胶质细胞的基因表达谱分析结果显示，I型干扰素信号通路基因的表达显著升高。鞘内注射poly I:C诱导小胶质细胞I型干扰素通路基因表达状态显著降低了肺EAE的临床评分。 以上结果说明，气管内新霉素灌注通过使小胶质细胞转变为I型干扰素通路基因表达状态，抑制CNS自身免疫反应。
图4：肺微生物群失调使小胶质细胞转变为I型干扰素通路基因表达状态 肺微生物群失调通过LPS 调节CNS自身免疫 为了找到肺微生物群失调如何导致上述结果，研究人员分析了气管内新霉素灌注后肺微生物的构成，发现革兰氏阴性拟杆菌比例显著升高，其中主要包括产黑色素普雷沃菌。气管内灌注灭活的产黑色素普雷沃菌显著降低了EAE的临床评分。 由于拟杆菌是LPS的主要来源，研究人员对气管内新霉素灌注后的BALF中LPS进行定量，发现LPS含量显著升高。气管内灌注LPS或鞘内注射LPS均显著降低了EAE的临床评分。以上结果说明新霉素引起的肺微生物群失调通过LPS影响CNS自身免疫。
图5：肺LPS调节CNS自身免疫 总 结 综上，本文通过构建肺EAE模型，揭示了肺内新霉素灌注通过增加LPS，诱导小胶质细胞转变为I型干扰素通路基因表达状态，抑制CNS自身免疫，证实了肺脑轴的存在，为外周器官影响中枢神经系统提供了新的证据。 原文链接： https:///10.1038/s41586-022-04427-4  1. Olsson, T., Barcellos, L. F. & Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 13, 25-36 (2017). 2. Odoardi, F. et al. T cells become licensed in the lung to enter the central nervous system. Nature 488, 675–679 (2012). 3. O’Dwyer, D. N., Dickson, R. P. & Moore, B. B. The lung microbiome, immunity, and the pathogenesis of chronic lung disease. J. Immunol. 196, 4839–4847 (2016). 编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队） 校审：Simon（brainnews编辑部） Neuron：首次在啮齿类动物发现多感官信号可以提升大脑导航系统的判断Bio Psychiatry：高天明院士团队报道抑郁症调控新环路机制Cell：脑-肠轴研究新领域——黏膜真菌保护肠道屏障，促进社交行为Nat Metab：饥饿时记忆形成中胶质细胞和神经元之间的代谢耦合模型 |
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