2019年妇科肿瘤领域回顾与展望

CharlizeHuang 2020-03-25

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“子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤，发病率逐年升高并呈年轻化趋势。近年来，随着医学的不断发展以及人们对妇科肿瘤认识的不断深入，2019年妇瘤领域硕果累累，也许是妇瘤科医生永远不会忘记的一年。”

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卵巢癌：颠覆传统观念、成果叠出

1. 在2019年间，妇科恶性肿瘤发展迅速，很多新的研究在改变我们的临床观

念上取得了重大突破。在三大妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的临床研究成果是最令人振奋的。对于晚期卵巢癌患者满意减瘤术后是否需要做系统的淋巴结切除问题，2019年2月，《新英格兰医学杂志》发表了LION临床研究，该研究显示对晚期卵巢癌，手术达到R0、临床淋巴结阴性的患者，系统的淋巴切除生存并未获益，只会增加并发症。这一发现使得我们在手术上的观念发生很大的改变，即对于卵巢癌初次手术的患者，我们的精力应该集中在减瘤术上面，应尽可能地把肿瘤切除干净，术中若没有增大的可疑的淋巴结，可以不切除，术后可通过化疗手段来解决。

2. 在化疗方面，NCCN指南首次推荐腹腔热灌注化疗，这一项推荐源于2018年发表在《新英格兰医学杂志》的第一项关于卵巢癌腹腔热灌注化疗的前瞻性随机对照研究，该研究表明在新辅助化疗后做了满意减瘤术的III期卵巢癌患者，在常规继续静脉化疗的基础上加一次顺铂腹腔热灌注化疗能够延长患者的总生存期达11.8个月。据此，NCCA指南在2019年3月8号的2019.1版更新里把腹腔热灌注化疗列入了新辅助化疗后满意减瘤术的患者。

3. 2019年，在卵巢癌的一线维持治疗这一领域取得了巨大的进展，继2018

年ESMO会议上公布的SOLO-1研究结果显示在有BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗中，用奥拉帕利（利普卓）维持治疗2年可使患者的复发时间推迟3年以上，这是一个非常鼓舞人心的结果。在2019年ESMO会议上，同时公布了三项关于卵巢癌一线维持治疗的临床研究。第一项研究是PRIMA研究，对于Ⅲ期、Ⅳ期的晚期卵巢癌患者做了初次手术及含铂化疗后，随机分为两组，一组使用尼拉帕利单药进行维持治疗，另外一组用安慰剂，经过随访发现使用尼拉帕利组，无论在BRCA基因突变或者是HRD阳性抑或是HRD阴性患者中，用了尼拉帕利均有获益，均比安慰剂延长了中位PFS；其中在BRCA基因突变和HDR阳性患者中尤为显著。第二项研究是PAOLA-1研究，把贝伐单抗联合奥拉帕用在初治手术及化疗后的一线维持治疗，与单独使用贝伐单抗进行对比，结果显示有BRCA基因突变及HRD阳性的这两组患者均可显著获益。第三项研究是维拉帕利，用维拉帕利联合化疗与维持治疗与单纯化疗进行对比，结论显示维拉帕利联合化疗的安全性。以上三项研究均发表在2019年《新英格兰医学杂志》上。根据已有的证据，对于卵巢癌一线治疗后缓解的患者，有BRCA突变者可以用奥拉帕利、尼拉帕利单药维持治疗；无BRCA突变但HRD阳性的患者，可以用奥拉帕利加贝伐单抗或者是尼拉帕利进行维持治疗；无BRCA突变并HRD阴性的患者，可以使用尼拉帕利或贝伐珠单抗来进行维持治疗。使用PARP抑制剂维持治疗的获益患者从有BRCA突变的20%扩展到约50%的卵巢上皮癌患者，这是一个很大的进展，使更多的患者可以使用靶向药。

目前，奥拉帕利（利普卓）用于卵巢癌二线维持治疗已在国内获批上市超一年，2019年底也国内获批用于一线维持治疗，同时进入医保，大大减轻患者的经济负担。尼拉帕利也于2019年底国内获批上市用于卵巢癌二线维持治疗。这将使中国的卵巢癌患者能与国际同步获得最先进的治疗。

4. 卵巢癌复发后是否进行二次手术问题，发表在2019年11月14日《新英格兰杂志》的GOG-0213研究颠覆了我们的传统观念，该研究结果显示铂敏感复发卵巢癌患者，采用手术加化疗的效果并不比单纯化疗的效果好，即使是铂敏感复发，复发病灶可以切除干净的患者也是如此。所以对于复发的患者，医生应从以往关注能否手术转变为关注规范化疗及靶向治疗。在以往的SOLO-2、NOVA、ARIEL-3三个临床试验中，其结果均显示用PARP抑制剂维持治疗对于铂敏感复发病人有非常好的疗效。

5. 对于铂耐药复发、多线化疗的患者，继续使用化疗的有效率较低，能否使用靶向药代替化疗是值得研究的问题。比如，能否使用PARP抑制剂进行治疗？又或是PARP抑制剂加上抗血管生成药物或再加上免疫治疗？CLIO、SOLO-3、QUADRA等研究均显示：单用奥拉帕利或尼拉帕利与单用化疗对比，奥拉帕利或尼拉帕利治疗存在一定优势，其疗效不差于化疗但不良反应比化疗要低。此外，用PARP抑制剂联合抗血管生成药物或者联合免疫治疗应该是今后的研究方向。

总而言之，2019年卵巢癌治疗研究进展巨大，这些研究成果提醒我们，初次减瘤术是否达到R0切除非常重要，反之，临床阴性淋巴结是否需要切除，复发患者是否需要进行二次手术等反而不太重要。初次手术尽最大努力把肿瘤切干净，术后规范化疗仍是卵巢癌治疗的关键，在此基础上，重点关注患者合理的维持治疗。选择合适的患者进行合适的维持治疗，通过维持治疗延长患者的生命，使患者获得长期生存，将卵巢癌作为慢性病来管理，这是今后的新展望。

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宫颈癌：新分期推动临床路径，LACC争议趋息

宫颈癌的研究进展主要包括以下三个方面：

1. FIGO 2018宫颈癌新分期的应用：FIGO新分期引入了手术病理分期的概念，同时重视影像学在分期中的应用。新分期比以往的临床分期更加细致，2019 NCCN宫颈癌指南第四版更新已明确地引入FIGO 2018宫颈癌新分期。在中国，逸仙妇瘤于2018年11月份起使用了新分期，此后，国内很多单位陆续采用了新分期系统。全国统编教材《妇产科学-第9版》也及时更新，采用了2018FIGO新分期。

2. 早期宫颈癌的手术方式：2017年LACC研究公布以后，争议和质疑此起彼伏。到了2019年，LACC研究争论逐渐减少，多数医生认同早期宫颈癌微创手术、腔镜手术比开腹手术复发率高、死亡率高的事实。2019年 NCCN指南及欧洲妇科肿瘤协会的指南已明确推荐早期宫颈癌标准的手术方式是开腹手术而不是腔镜手术。目前，国内外学者正在寻找微创手术复发率高的可能原因，并在进行相关的研究，这些研究能否为微创手术正名，我们将拭目以待。逸仙妇瘤一直强调以患者的生命为重，我们不应该还停留在微创手术和开腹手术之争，应该把精力回归到怎样做好宫颈癌的开腹手术这方面来。

3. 关于晚期宫颈癌的治疗：对于晚期宫颈癌做了放疗、手术后再复发的患者，治疗非常棘手。这些患者往往已没有再次手术或放疗的机会，化疗的作用也很有限。晚期宫颈癌治疗关注的重点在于免疫治疗，有报道用PD-1联合化疗，纳武单抗、伊匹单抗联合治疗对于晚期宫颈癌有较好的效果。而TIL肿瘤浸润淋巴细胞，也有报道显示在宫颈癌治疗中有一定的有效率。

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子宫内膜癌：分子分型提供新治疗策略

2019年子宫内膜癌的新进展不多，其进展主要包括三个方面：

1. 子宫内膜癌的分子分型得到进一步重视：子宫内膜癌从原来的病理分型改变为POLE分型，癌症基因图谱计划根据子宫内膜癌的分子特征提出了POLE(DNA polymeraseε，POLE)突变型、微卫星不稳定高突变型、拷贝数低型和拷贝数高型/浆液性四种分子亚型。大量临床前和临床研究表明，PD-1/PD-L1阻断治疗是极具潜力的子宫内膜癌免疫治疗方法，子宫内膜癌中的POLE突变型和MSI高突变型具有肿瘤突变负荷较高的特征，可能是PD-1/PD-L1阻断剂治疗的获益人群。该分子分型为子宫内膜癌个体化免疫治疗提供了新的临床治疗策略。

2. 子宫内膜癌内分泌治疗也取得了一些进展，如依维莫司等的应用。

3. 更加重视免疫治疗在子宫内膜癌的应用：免疫治疗如PD-1/PD-L1阻断剂/赫赛丁等已在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（MMR-D）和/或高浓度肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)/Her2阳性浆液性癌等人显示了很好的疗效。子宫内膜癌有较高的基因突变率，免疫治疗用于晚期复发内膜癌患者是我们今后关注的重点。