《自然》：肠菌真能增加“肠动力”！科学家首次揭示，肠道微生物可通过激活肠道神经元，感应肠道环境，调控...

这几年，膳食纤维特别火，这个以前被认为是“无营养价值”的物质，一下子登上了“养生好物”的宝座。要说膳食纤维有什么用，大家一定会第一时间想到促进肠道蠕动，肠道蠕动是吸收营养和排泄的重要过程，要是肠道蠕动有问题，人就会浑身不舒服。

那么，肠道蠕动是由谁支配的呢？大家应该知道答案，是肠道神经。可如果再往前追溯一步，是谁支配了肠道神经？奇点糕的答案是：肠道微生物。

这个答案来自于最近发表在《自然》杂志上的一项研究[1]。英国弗朗西斯·克里克研究所的研究人员发现，肠道微生物会激活肠道神经元的转录因子AhR（芳香烃受体），使得神经元能够响应肠腔环境，指挥肠道蠕动。这也是首次，研究人员证明了肠道神经元如何利用AhR来感知微生物的存在和调节肠道蠕动。

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过去的研究指出，除了基因之外，肠道微生物和饮食也是肠道组织的重要调节者。肠道微生物的减少和失调会导致肠神经元的兴奋性降低，运动程序发生改变，延长肠道传输时间（ITT）[2,3]。

但尽管有这些发现，肠道微生物调节肠道蠕动的机制还是个谜。研究人员猜想，肠道微生物应该是通过肠道神经相关基因通路来调节肠道蠕动的。因此，研究人员通过RNA测序鉴定了小鼠肠道神经元中，对微生物定植有响应且出现特异性表达增加的基因。

研究人员选择了无特定病原体（SPF）小鼠，且为了尽量消除由于饮食或其他环境因素对基因表达的影响，他们使用了来自两个不同供应商的小鼠（Crick和Bern）。

对两组小鼠的差异表达基因分析确定了254个在SPF小鼠结肠神经元中表达增加的基因。与小肠相比，结肠中神经元信号要强得多，表明肠道神经网络具有“肠段特异性转录”。

肠道神经网络的“肠段特异性转录”

为了更好的表征微生物对肠道神经网络形成的作用，研究人员对比了无菌小鼠小肠和结肠神经元的转录组，有122个基因在结肠神经元中表达增加。SPF小鼠的“肠段特异性转录”特点在无菌小鼠中有一定程度上的相似。

这表明，不同肠段的特异性转录特征与微生物本身的定植没有太大关系，而可能是微生物激活的关键分子途径介导的。

为了确定这些途径，研究人员又对比了SPF小鼠和无菌小鼠的结肠神经元转录组，鉴定出了25个在SPF小鼠中转录水平相对更高的基因。有3个基因：Ahr、Dand5和Prr5是在肠道微生物定植后，在结肠神经元中表达显著增加的。

这3个基因中，Ahr是最受研究人员关注的，因为它编码的转录因子的活性受饮食、多种微生物和内源代谢产物的调节，还在肠上皮细胞和免疫细胞稳态中起到重要作用[4-6]。

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那么究竟是不是Ahr呢？免疫染色实验表明，在SPF小鼠结肠中，Ahr主要在外肌层神经元中表达，回肠的远端也有微弱的表达，而十二指肠和空肠的肌层神经元中则没有显示有Ahr的表达。

在抗生素治疗后，小鼠结肠中的Ahr表达也变弱了，再进行粪菌移植后，Ahr表达又得到了恢复。

回肠、十二指肠和空肠都属于小肠，结肠属于大肠，我们知道，肠道微生物主要分布在结肠中，小肠和直肠中都很少。因此，这个实验结果表明，肠神经元中Ahr的表达和肠道微生物分布是有关的。

接下来，研究人员鉴定了Ahr的潜在靶基因，通过定量实验和逐一的对比，最后确定了Ahr的配体Cyp1a1是Ahr的靶基因，它在肠道神经元中由Ahr依赖性诱导。

在对照组（左）与Ahr组（右）中，Cyp1a1与Ahr结合的荧光染色对比

反向追寻“源头”找到了AhR，那么AhR确定能够调节肠道神经网络，进而影响肠道的生理过程吗？

为了验证，研究人员敲除了小鼠肠道神经元的Ahr基因，大约四周后，和对照组相比，小鼠肠道神经元的数量、形态和神经化学特性基本是相似的，说明Ahr不是神经元存活的必需基因。

但是，敲除组小鼠的ITT延长了，和肠道微生物耗竭的SPF小鼠差不多，这意味着，Ahr负责的是神经元的功能，没有了Ahr，小鼠的肠道蠕动变慢了，缺乏“肠动力”。

后续的体外和体内实验分别证明了，肠道中有Ahr表达的神经元的激活调节结肠的蠕动，以及，通过抗生素消除肠道微生物后，ITT延长，注射携带Ahr的腺相关病毒载体则“力挽狂澜”，又将ITT缩短了。

这样来看，肠道，尤其是结肠中，肠道微生物正是通过激活神经元的Ahr基因，促进肠道蠕动的。

研究人员表示，在肠易激综合征等疾病患者中或是进行相关手术后，肠道运动障碍是非常普遍的，给患者带来很多不便和痛苦。未来，通过可以改变肠道神经元AhR活性的微生物制剂或许可以帮助患者改善症状。

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参考资料：

[1] https://www./articles/s41586-020-1975-8

[2] Hyland N P, Cryan J F. Microbe-host interactions: Influence of the gut microbiota on the enteric nervous system.[J]. Developmental Biology, 2016, 417(2): 182-187.

[3] Ge X, Ding C, Zhao W, et al. Antibiotics-induced depletion of mice microbiota induces changes in host serotonin biosynthesis and intestinal motility[J]. Journal of Translational Medicine, 2017, 15(1).

[4] Stockinger B, Meglio P D, Gialitakis M, et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Multitasking in the Immune System[J]. Annual Review of Immunology, 2014, 32(1): 403-432.

[5] Schiering C, Wincent E, Metidji A, et al. Feedback control of AHR signalling regulates intestinal immunity[J]. Nature, 2017, 542(7640): 242-245.

[6] Gutierrezvazquez C, Quintana F J. Regulation of the Immune Response by the Aryl Hydrocarbon Receptor[J]. Immunity, 2018, 48(1): 19-33.

本文作者 | 应雨妍