|
CKD-MBD概念及由来 以往概念“肾性骨病”“骨性骨营养不良”等未能很好的包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年KDIGO在矿物质代谢及其骨病的会议上提出了 “慢性肾脏病的骨矿物质和骨代谢异常”（CKD-MBD）这一概念。CKD-MBD是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：钙、磷、甲状旁腺素（PTH）或维生素D代谢异常；骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；血管或其他软组织钙化。 矿物质代谢紊乱 01 磷代谢 正常成人体内磷储备为400-800g，85%在骨骼及牙齿中以羟磷灰石的形式存在，14%在细胞内存在，仅1%存在于细胞外液中，且部分与蛋白结合，其余分布于肌组织、皮肤、神经组织及脏器。血磷的正常范围为2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。血液中的磷为200mg左右。血清中的磷有2种离子形式，HPO42-和H2PO4-。磷参与许多重要的生理活动，包括骨骼形成、矿物质代谢；细胞膜磷脂构成；线粒体代谢的能量传递等。磷几乎存在于所有食物中，以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000-1400mg，食物中只有60%-70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入细胞外液中。经饮食摄入的磷20-30%通过胃肠道排泄，70-80%从肾脏排泄。当肾小球滤过率下降至50-60ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降。尽管磷水平在CKD3-4期的患者中可维持在正常范围内，血清磷水平也在不断升高。随着肾功能的减退，为了维持血磷水平的正常，PTH水平逐渐升高。PTH和维生素D是调节磷代谢的主要激素，除此之外，成纤维细胞生长因子23（FGF-23）也起到一定作用。FGF-23促进肾脏对磷的排泄主要通过：直接作用于近曲小管，减少磷的重吸收；并能抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的重吸收。在血磷和PTH升高之前，FGF-23的水平已经开始升高了。高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加。高血磷抑制肾脏1-a羟化酶的活性，拮抗1,25(OH)2D3对PTH的抑制作用，并增加血管、软组织钙化的风险。  02 钙代谢 成年人体内约有1300g钙，主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）。血钙浓度为2.25-2.75mmol/L，正常人血清钙包括蛋白结合钙（占40%）、离子钙（占48%，正常人离子钙浓度为1.25-1.5mmol/L）和复合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙等，占12%。正常的钙平衡和血清钙水平的维持依赖于对钙的整体调节，包括钙的吸收和排泄、从骨中释放和在骨中沉积。血钙调节受到多种器官（肾、骨、肠等）功能、多种激素（PTH、活性维生素D、降钙素）分泌等因素影响。其中，PTH是主要调节者。低钙可刺激PTH分泌，通过直接或间接上调活性维生素D途径，动员骨钙、促进尿磷排泄、增加集合管钙重吸收。反之，高钙可抑制PTH分泌，并增加亨氏攀升支粗段钙敏感受体的活性，进而减少钙在肾小管重吸收，同时刺激降钙素分泌。 CKD患者由于钙的摄入不足、特别是肾脏1-a羟化酶的产生减少导致1，25-二羟胆钙化醇的缺乏，影响了钙的吸收，且常伴有高磷血症，骨骼对PTH脱钙作用的抵抗，低血钙是CKD患者的一个特征。GFR低于60ml/min·1.73m2的患者血中总钙和游离钙水平常常会降低。随着肾功能损害的进展，血钙水平也会进一步下降。在CKD晚期，复合钙的比例增加，因此即使血管总钙水平正常，游离钙的水平也是下降的。另一方，酸中毒会增加血清游离钙的水平。需要注意的是，血清总钙水平需要根据血白蛋白水平进行校正以更好的反映游离钙水平，K/DOQI提出的校正钙的公式：校正钙（Mg/dl）=总钙（mg/dl）+0.08*[40-血清白蛋白（g/L）]。美国KDOQI指南建议，CKD3-4期的患者应将血钙、磷的水平维持在正常的范围内；CKD5期的患者应尽可能将血钙水平维持在正常值范围的低限。要求透析患者每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg，总离子钙的摄入不要超过2000mg。透析患者如果连续2次化验均有高血钙（校正血钙>10.2mg/dl,2.54mmol/l）或PTH<150pg/ml，不要使用含钙的磷结合剂；合并严重血管钙化或其他软组织钙化的患者最好使用不含钙的磷结合剂。仍然有高钙血症的患者应使用低钙透析液。 03 继发性甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺素是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500，其生物活性取决于氨基端的第1-27位氨基酸残基。正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾排出体外。很多因素调节PTH基因的表达、PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖。其中维生素D、磷、钙在调控PTH的产生和甲状旁腺细胞的增殖中发挥着重要的作用。 PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升高血钙和降低血磷水平。PTH维持钙的稳态的机制包括：增加骨骼中矿物质溶解，释放钙和磷；增加肾脏对钙的重吸收和磷的排泄；增加肾脏1-a羟化酶的活性；通过对合成骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。PTH的分泌受低钙血症、高磷血症和骨化三醇缺乏的刺激。细胞外离子钙浓度是最重要的影响因素。以上三种因素在CKD患者都存在，但首先出现的高磷血症是导致PTH升高的首要因素。所以当GFR<60 ml/min·1.73m2时就应当定期监测血清钙、磷、PTH浓度。 CKD患者要维持正常的骨转化与代谢需要比正常人高的PTH水平（正常值10-65pg/ml）。K/DOQI指南建议，当GFR30-59ml/min·1.73m2时，PTH水平应维持在35-70pg/ml；当GFR15-29ml/min·1.73m2时，PTH水平应维持在70-110pg/ml；当GFR<15ml/min·1.73m2或透析的患者其PTH水平应维持在150-300pg/ml。  04 生化指标的监测 目前没有数据显示常规生化指标监测对改善CKD-MBD患者预后有帮助。可以根据血清钙、磷、碱性磷酸酶、iPTHhe 25(OH)D异常情况、严重程度及CKD进展速度来决定监测频率。已经接受CKD-MBD治疗及出现以上指标异常的患者，需要根据病情调整频率来监测治疗效果和不良反应并调整治疗方案。  CKD-MBD 肾性骨营养不良 肾性骨营养不良是指经骨组织形态学检查，在测定骨转化、骨矿化及骨容量指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断。骨转化：高、中、低；骨矿化：正常、异常；骨容量：高、正常、低。当患者存在不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝毒及CKD-MBD患者接受二磷酸盐治疗前可行骨活检。 高转化骨病：是由PTH过高所致，表现为骨高转化和正常矿化。主要特点是骨形成率增加，成骨细胞活跃，形成大量骨样组织，并矿化成骨组织，同时破骨细胞也活跃，导致骨组织吸收增加，形成大量囊腔，在此基础上纤维组织广泛增生，形成囊性纤维性骨炎。 低转化性骨病的特点为骨转运和重塑降低伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性减低。组织形态学有两种表现：无力性骨病和骨软化症。无动力性骨病常是使用钙、骨化三醇和（或）拟钙剂过度治疗SHPT的结果。组织学特征主要为骨形成减少的同时伴有相应的骨矿化减少。仅有很少的、甚至没有类骨质层，骨容积常常下降。骨软化症可能是由于维生素D缺乏、磷不足或铝过量导致。其特征为矿化滞后时间延长，以及类骨质厚度、表面积和体积增加，荧光显微镜下很少或无四环素沉积。 混合性骨病的特征是甲状旁腺功能亢进性骨病和骨矿化障碍并存。既有大量纤维化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增加。骨容积/组织容积比值在不同病因中有很大差别。骨重塑部位和破骨细胞数量通常增加。 血管钙化 心血管钙化是CKD-MBD的一个重要组成部分。动物实验、流行病学调查和观察性研究均发现，血管和（或）瓣膜钙化是CKD-MBD患者心血管疾病发病率和死亡率升高的原因之一。心血管钙化及其严重程度是心血管事件和死亡的强烈预测因子。这些钙化主要发生在动脉中层。在血管钙化的机制中，血管平滑肌细胞分化为成骨样细胞可能是一个重要的启动因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄积、炎症因子及其他非传统的心血管因子的升高都可能促进这种分化。一旦血管平滑肌细胞分化为成骨样细胞，会以类似骨细胞的形式矿化。钙化的严重程度还取决于局部促钙化因子（钙磷升高）和抗钙化因素的平衡（胎球蛋白-A和基质Gla蛋白）。 对于CKD3-5期患者，KDIGO指南建议可以用侧位腹部X线检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查。且把一直存在血管/瓣膜钙化的CKD3-5期患者视为心血管的最高危人群，应用这一信息指导CKD-MBD的治疗。  精品习题 01 单选题：典型慢性肾功能不全时的水电解质紊乱不包括（）？ A. 代谢性酸中毒 C.高血钙 B.高血钾 D. 高血磷 点击下方空白区域查看正确答案 02 多选题：CKD患者血磷升高时常有的表现为（）？ A. PTH升高 C. FGF-23升高 B. 血钙升高 D. 1-a羟化酶活性升高 点击下方空白区域查看正确答案 03 单选题：CKD5期患者PTH应该维持的水平为：（）？ A. 35-70 pg/ml C. 150-300 pg/ml B. 70-110 pg/ml D. 300-600 pg/ml 点击下方空白区域查看正确答案 04 多选题：高转化骨病的特点包括：（）？ A. 成骨细胞活跃， 形成大量骨样组织 C.囊性纤维性骨炎 样表现 B. 破骨细胞活跃， 骨组织吸收增加 D. 骨矿化减少 点击下方空白区域查看正确答案 05 多选题：慢性肾脏病患者血管钙化主要累及的部位和细胞：（）? A. 动脉中层 C.血管平滑肌细胞 B. 动脉内膜 D.血管内皮细胞 点击下方空白区域查看正确答案 作者:牛庆雨 牛庆雨，中共党员。现于北京大学攻读医学博士学位。博士导师：左力教授，北京大学人民医院。硕士导师：赵慧萍副教授，北京大学人民医院。在读期间于BMC Nephrology、Nephrology、Blood Purification、Peritoneal Dialysis International、Plos one等期刊发表SCI论文5篇、于《中华肾脏病杂志》、《中国血液净化》发表论文2篇。在读期间品学兼优，多次获得国家奖学金、北京大学三好学生标兵、三好学生、优秀共产党员及其他奖学金等多项荣誉。目前的课题方向为慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱。
|
|
|
