 截至目前，国外已经上市了3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体；国内则更加厉害：已经上市了6种PD-1抗体和2种PD-L1抗体。 PD-1抗体K药，一般是2mg/kg，3周一次；或者固定剂量200mg，3周一次。 PD-1抗体O药，是3mg/kg，2周一次；或者固定剂量240mg，2周一次；或者固定剂量480mg，4周一次。 PD-L1抗体T药，则是固定剂量1200mg，3周一次。 PD-L1抗体I药，则是固定剂量1500mg，3周或者4周一次。 …… 不同药物使用的剂量和时间间隔，有较大差异。不少病友都有一个疑问，用过病情平稳以后，用药的剂量和间隔微调一下，比如降低剂量或者拉长间隔，是否会影响疗效？今天，我们就来聊一聊免疫治疗的剂量和时间间隔。 首先，来看一个新闻。2020年2月20日，美国FDA拒绝了PD-1抗体K药更改使用方法的申请。在这项申请中，K药请求将原来的200mg、3周一次，更改为400mg、6周一次（相当于将原来打2次的剂量合并在一次打完，这样患者就可以少跑医院，少挨针了）。 这项申请其实在2019年已经获得了欧洲国家的认可，但是美国药监局要求更严，认为单凭K药目前提供的简单数学模型，尚无法证明两种不同的使用方案疗效和副作用完全一致；美国药监局的专家希望生产K药的默沙东公司提供更多的证据。 其次，上文已经提及O药的用药已有很多变种。240mg，2周一次；或者将2次的剂量合并在一次打完，480mg，4周一次；或者按照最原始的3mg/kg，2周一次。这么多用法又为何被欧美国家的药监部门所接受呢？ 事实上，上个月发表在《肿瘤学年鉴》上的一篇论文给出了答案。 一项入组了3203名接受O药治疗的晚期恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌以及淋巴瘤患者的汇总分析中，这些患者中有的接受过480mg、4周一次的治疗，有的接受过3mg/kg、2周一次的治疗。作者研究的目的，就是比较这两种不同给药方式的差别。 研究结论 1. 给药后的前2周内，480mg、4周一次的患者血药浓度高于3mg/kg、2周一次的患者；在给药后的后2两周内，3mg/kg、2周一次的患者血药浓度高于480mg、4周一次的患者；而治疗稳定后，两组的平均血药浓度相似，无统计学差异。  2. 此外，该研究了分析了三种不同给药方式的副作用和疗效，结论也是基本无差异。不管是3mg/kg、2周一次，还是240mg、2周一次，还是480mg、4周一次，2级以上不良反应发生率、治疗的有效率、患者的生存期均未见明显统计学差异。 该结论在恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中均成立。 下图显示，在各种实体瘤中，三种不同给药方案，治疗有效率几乎一模一样（恶性黑色素瘤中42%-43%；肾癌中25%-26%；肺鳞癌中19%-21%；肺腺癌中20%-21%）。  3mg/kg和固定剂量的240mg，产生的疗效和副作用居然基本相似，这一点实在是令不少病友意外，毕竟不同病人体重差很多。 一个偏瘦的女病友，可能只有40-50kg，用药只有120-150mg；而一个偏重的男病友，体重可能高达80-90kg，用药需要240-270mg。120mg与240mg，用量可能差出1倍来，疗效和副作用几乎相似？免疫治疗真是神奇！不过，类似的结论是反复被证明，不由得不信。 2019年底，另一项重磅研究发表在《肿瘤学家》杂志上。研究者采集了81名接受O药治疗的晚期肺癌患者的外周血，分别在用药14天、28天以及42天的时候采集，检测血药浓度。用药后14天患者外周血中平均药物浓度是16.2μg/ml，用药后28天患者外周血中平均药物浓度是25.6μg/ml，用药后28天患者外周血中平均药物浓度是33.4μg/ml。 研究发现血药浓度的高低与3级以上副作用发生率没有必然的联系，与患者的生存期也没有必然的相关性。与患者的生存期真正有关的因素只有两个：体能体力评分、是否长期使用激素。  免疫治疗的精髓，是通过PD-1抗体、PD-L1抗体“抛砖引玉”，顺利激活人体的抗癌免疫反应，通过病人身体内自身的免疫系统杀灭癌细胞，而在体外培养时，这两类药物本身并不能杀伤癌细胞（如果没有免疫细胞同时存在的时候）。 既然药物只是一根点燃引线的火柴，真正杀敌的是引线引燃的炮弹，那么，不管使用火柴点燃了炮弹的引线，还是用打火机点燃了炮弹，还是用另外一颗炮弹引燃了引线，最终都是打出去的炮弹发了作用。因此，在一定条件下和一定范围内，微调剂量和疗程，是不会影响PD-1抗体类药物的治疗效果和毒副作用。 参考文献 [2]. Model-basedevaluation of the efficacy and safety of nivolumab once every 4 weeks acrossmultiple tumor types.AnnOncol. 2020 Feb;31(2):302-309 [3]. Isthere an Exposure–Response Relationship for Nivolumab in Real-World NSCLCPatients?Cancers 2019, 11,1784; doi:10.3390/cancers11111784 |
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