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任何决定的核心都应该是确保受试者的安全。申办方应与研究者和伦理审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IECs）协商，评估是否按照方案继续临床试验，服用试验药物或停止使用，甚至停止参与试验是受试者安全和权益保护的最佳方式。这些决定将取决于具体情况，包括试验药物的性质、进行适当安全监测的能力、对试验药物供应链的潜在影响以及试验中所涉疾病的性质。作为评估的一部分，申办方在决定如何或是否进行临床试验时，应仔细考虑临床试验行为的以下方面： 参与研究的数据监测委员会（DMC），如果已经建立，可以为上述评估提供支持。由于DMC的主要职责是确保参与试验受试者的安全，DMC对因COVID-19导致的修改而影响对受试者安全的评估是很重要的。 继续试验的风险和益处可能不同于启动试验的决定（除了旨在评估试验治疗或COVID-19疫苗的试验）。鉴于不断变化的情况，可能对研究人员、工作人员和供应链产生越来越大的影响，申办方应仔细考虑有效降低风险的能力，以确保受试者的安全和试验的完整性。此外，重要的是要考虑启动试验是否会干扰联邦和州当局为控制病毒而实施的公共卫生措施。 在某些情况下，试验药物（药物、生物制品或医疗器械）似乎为试验受试者提供了益处。申办方应仔细考虑与背景相关的问题，从而决定在COVID-19大流行期间是否继续服用或使用此类产品，包括受试者是否可能受益于试验产品的治疗，是否有合理的替代治疗，正在治疗的疾病或情况的严重性，以及在必要时切换到其他治疗方法所涉及的风险。FDA认识到，在某些情况下，例如由于缺乏产品供应或无法管理或确保试验产品的安全使用，可能有必要在试验中停止试验产品的管理。如研究者认为试验产品对个别受试者有临床益处，但停止试验产品可能会带来重大风险，申办方应在与相关审查部门讨论后，考虑修改方案，停用试验药物。如果受试者被终止试验治疗，在终止后有适当的管理是很重要的。 FDA认识到，在COVID-19大流行期间，申办者可能需要修改方案规定的SOP。如本指南正文所述，对于因当前COVID-19大流行的影响而导致的方案偏离，申办方应记录具体的方案偏离和偏离的原因。申办方可以使用其标准流程记录方案偏差，或者考虑到此类偏差的预期数量较大，则可以使用其他记录方法。例如，如果访问是通过电话/视频联系进行的，而不是在研究方案中指定的研究地点，则提供由于当前COVID-19情况而偏离方案的所有研究访问列表（例如，列出研究参考号、患者ID、访问日期）的文件也可以被接受。 对于研究范围内的方案实施变更，为防止对受试者造成迫在眉睫的危害所必需的方案修正通常可以立即实施，随后提交伦理委员会正式批准，并通过向IND或IDE提交方案修正案通知FDA。[1] 对于IND下的研究，21 CFR§312.30（b）规定申办方需要提交一份方案修正案，说明对受试者安全有重大影响的I期方案的任何变更，或对受试者安全有重大影响的II期和III期方案的任何变更，研究范围，或是研究的科学性。暂停试验以减少潜在的COVID-19接触通常不会显著影响受试者的安全性、研究范围或研究的科学质量；因此，根据法规，暂停试验不需要提交方案修正案。 一旦提交给FDA并获得IRB批准，就可以实施无需防止对受试者的紧急安全风险的方案修正案。FDA认识到，在大流行的迅速演变情况下，可能需要一系列改变来解决这些情况。将若干方案修改合并为一项方案修正案是可以接受的，但应迅速进行。研究者必须将IRB批准和FDA提交实施修改的方案修正案之前发生的对方案规定流程的任何修改记录为方案偏离。 对于IDE下的研究，《美国联邦法规》第21卷第812.35（a）节通常要求在实施研究计划变更前获得FDA的事先批准。然而，根据《美国联邦法规》第21卷第812.35（a）（3）节，申办方根据可信信息确定的方案变更不影响研究结果的有效性、患者可能的利益风险关系、研究计划的科学可靠性或权利，如果申办方在实施变更后的5天内向FDA报告变更，则未经FDA事先批准，可对受试者进行安全或获益的管理。由于围绕COVID19影响的独特和不断变化的情况，我们理解，在要求的时间范围内提交5天的通知可能是一项挑战。申办方可在提交5天通知时合并已实施的变更，并应尽快更新IDE。 对于IND研究，申办方应提交对IND的正式修订，并在附信首页中添加以下信息： 提交给IDE的内容应该包含方案的跟踪更改版本，以便于审查。 FDA法规允许在未经FDA事先审查或批准的情况下对试验计划或方案进行更改，前提是更改旨在消除明显的直接危害或保护受试者的生命和健康。因此，必须更改方案行为，以立即确保受试者安全，如进行电话或视频联系访视进行安全访视，而不是现场访问，可立即实施，随后由IRB审查并通知FDA。由于这是一个方案偏离（直到修正案被批准），如上所述所需偏离的文件通常是可以接受的（即列出每个偏离的文件（研究ID、受试者ID和日期））。例如，记录所有方案规定的随访将通过电话联系而不是现场随访，要求亲自随访的流程将不进行，或通过其他方式（视情况而定）执行。由于电话或视频联系随访的变更可能会导致某些方案要求的流程无法执行（如生命体征、安全实验室研究的血液样本等），申办方必须评估对受试者安全的潜在影响，并考虑如何减轻受试者的风险，包括停止试验药物的需要。 对于IDE研究，申办方必须在得知偏离后的5个工作日内向FDA报告为解决迫在眉睫的安全风险而实施的偏离。我们认识到，与COVID-19大流行有关的挑战可能使我们难以满足这一时限。申办方在提交5天报告时可以合并实施的偏离，并应尽快更新FDA。 如本指南正文所述，重要的是为每个受试者获取特定信息，解释缺失方案特定信息的基础，包括与COVID-19的关系（例如，由于COVID-19而错过的研究随访或研究中止）。临床研究报告中总结的这些信息将有助于申办方和FDA。如果不可能在病例报告表中获取这些信息，申办方可以制定流程，以便在将数据提交给FDA时，以能够进行适当分析的方式，系统地跨研究中心获取这些数据。申办方还可以采用新的措施来获取研究中心状态、研究中心级别或供应商级别方案偏离以及过程偏离。 如果担心暴露于COVID-19的风险，可在家中交付不会增加任何新的安全风险的试验产品，从而保护受试者不用到临床试验现场。在所有情况下，FDA法规中关于保持所需试验产品储存条件和试验产品责任的要求仍然存在；这些要求必须得到解决和记录（21 CFR312.60；312.62和812.140）。如果方案表明原来以药房配药方式在家给药，改为直接向受试者发货，则需要对方案进行修改，以允许在家交付试验药物。如果在家交付的范围仅限于某些受试者，而不是方案中描述的整个人群，则通过方案偏离记录试验药物给药发放方式的变化也可以接受。如果试验药物发放方式的变化随后被包括在方案修正案中，那么这种变化可能是“累积”修正案的一部分，该修正案包括一些累积的变化，而不是紧急的方案变化 申办方应考虑由于无法到达临床试验现场而错过试验药物输注的受试者的安全风险。一般来说，通常在医疗环境下使用的试验药物，建议咨询适当的FDA审查部门，以了解替代用药方法的计划（例如，由受过培训但非研究人员提供的家庭护理或替代用药方法）。例如，对于可能改变储存和处理条件可能对产品稳定性产生不利影响的复杂试验产品（如细胞治疗和基因治疗产品），强烈建议咨询FDA。在所有情况下，维持所需试验产品储存条件（配制前后）的适用要求、试验手册中的试验产品配制规范和试验产品责任仍然存在，必须加以解决和记录。如果修改方案以允许替代性的现场注射，则应考虑储存条件和试验产品的责任。当不能做出适当的替代安排时，在确定停止试验药物治疗的情况，同时继续参与研究（尽管可能延迟评估）可能是一个适当的选择。 FDA认识到，在COVID-19大流行期间，监查员可能无法及时进入试验现场进行现场监查。申办方应努力寻找其他方法来保持受试者的安全和试验数据的质量和完整性，在适当和可行的情况下，如加强中央监查、与现场电话联系了解研究流程、受试者的状态和研究进展，或远程监查已入组试验的受试者。FDA认识到，现场监查的延迟可能导致临床试验现场GCP不合规（包括方案偏离）的延迟（包括并非由于COVID-19影响而导致的方案偏离）。申办方应仔细记录无法或不得不延迟对研究机构进行监查的情况。申办方/监查员还应在其文件中包括在临床现场发现的方案偏离或其他GCP不合规问题，无论延迟确认是否由于延迟监查所致。FDA认识到，由于COVID-19的控制措施，研究机构会出现特殊情况，在评估检查观察结果时会考虑这些情况。 FDA法规通常要求受试者的知情同意书应使用IRB批准的书面同意书进行记录，并在同意时由受试者或受试者的合法授权代表签字并注明日期（21 CFR50.27（a））。根据COVID-19感染控制措施，如果签署知情同意书的受试者处于COVID-19隔离状态，则以下流程将满足此要求的文档记录。 - 如果技术可行，应考虑采用电子方式获得知情同意 - 当不能以电子方式取得知情同意时，申办方应考虑采取下列步骤： |
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