两篇Nature背靠背发表，这个热点再次爆发

细胞焦亡是机体的一种天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。它主要通过炎症小体介导Caspase的激活，造成多种Gasdermin家族成员发生剪切和多聚化，进而引起细胞穿孔直至细胞死亡。Gasdermin家族成员Gasdermin E(GSDME)可以被活化的Caspase-3切割激活引起细胞的炎症性坏死。近期的研究发现在多种癌症中Gasdermin E的表达都受到抑制，这提示GSDME可能是一种肿瘤抑制因子。但是GSDME是否具有抑癌作用以及其作用机制目前还不清楚。

2020年3月11日，美国波士顿儿童医院Judy Lieberman和张志斌博士研究团队在Nature杂志上在线发表了一篇题为“ Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity”的研究性论文，该研究揭示肿瘤中GSDME通过增强肿瘤浸润性自然杀伤细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤功能抑制肿瘤生长，这为相关的癌症治疗提供了新的靶标。

首先作者通过分析TCGA数据库中找到了Gsdme高表达与低表达的肿瘤模型。在Gsdme高表达的小鼠模型中敲除Gsdme基因后肿瘤在小鼠体内的生长速度加快，肿瘤微环境中CD8+T和NK细胞减少，肿瘤相关巨噬细胞减少，并且这些细胞表达的颗粒酶B、穿孔素、干扰素γ和肿瘤坏死因子都出现降低现象。而在Gsdme低表达的肿瘤模型中过表达Gsdme则出现相反的结果，这说明GSDME具有抑制肿瘤生长促进肿瘤浸润淋巴细胞发挥功能的作用。

既然肿瘤中GSDME的过表达对肿瘤微环境中CD8+T和NK细胞功能有影响，那么GSDME与它们存在着怎样的联系？作者将GSDME缺陷肿瘤和正常肿瘤移植到缺乏CD8+T 细胞或NK细胞的小鼠体内比较发现没有CD8+T或NK细胞后显著降低了GSDME介导的肿瘤抑制作用，因此CD8+T和NK细胞均介导GSDME的抑癌作用。

那么这种免疫原性细胞死亡是否与GSDME引起的细胞焦亡相关？随后作者使用过表达GSDME的细胞免疫小鼠，结果显示仅在GSDME过度表达的肿瘤中检测到GSDME和caspase3的裂解，这说明GSDME引起的细胞焦亡是一种免疫原性细胞死亡，它在GSDME过度表达的肿瘤中自发发生。

从以上结果可以看出GSDME介导的肿瘤抑制对细胞毒性具有强烈的依赖性，这提示在GSDME表达的靶点中杀伤性淋巴细胞可能导致了细胞焦亡。作者用GSDME高表达HeLa细胞孵育NK细胞后HeLa细胞中出现细胞焦亡现象，并且随着NK细胞的增多而增加。当作者使用EGTA抑制细胞细胞毒性颗粒和穿孔素后细胞焦亡也完全被抑制，这说明NK细胞诱导的细胞焦亡依赖于细胞毒性颗粒的释放。

为了测试这种细胞焦亡是否依赖于caspase蛋白，作者随后使用caspase抑制剂处理细胞结果只能部分抑制杀伤细胞诱导的细胞焦亡，因此可能存在不依赖于Caspase-3的GSDME 激活通路。

由于NK诱导GSDME表达细胞发生的细胞焦亡不需要caspases，作者推测可能是存在Gzm蛋白酶裂解GSDME。蛋白共孵育实验结果显示GzmB可以导致GSDME裂解，并且使用GzmB处理细胞也得到了相似的结果。因此，GzmB可以直接裂解GSDME和间接激活caspase3诱导细胞焦亡。最后作者通过构建突变体实验找到GSDME在D270处的裂解和孔的形成是抑制肿瘤的必要条件。

研究总结：

综上所述，作者首先检测到GSDME的22个位点中有20个突变都降低了GSDME肿瘤相关的功能。在小鼠肿瘤中过表达Gsdme可以抑制肿瘤的生长，并且这种抑制作用是由杀伤性细胞和淋巴细胞介导的。GSDME的表达增强了肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，增强了肿瘤浸润的自然杀伤细胞和CD8+T淋巴细胞的数量和功能。杀伤细胞颗粒酶B可以通过在caspase3切割的同一位点切割激活GSDME，启动caspase非依赖性的细胞焦亡。因此，肿瘤GSDME通过激活细胞焦亡增强抗肿瘤免疫，起到了抑瘤的作用。

除了这篇论文外，Nature期刊还在同一天背靠背发表了另外一篇关于细胞焦亡增强抗肿瘤免疫论文。该论文的题目为“A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis”，通讯作者是北京大学应用化学系刘志博教授和北京生命科学研究所的邵峰院士。在该论文中，作者利用生物正交化学系统揭示了细胞焦亡能够促进机体的抗肿瘤免疫功能。