|
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年4期333-339页 DOI：10.19538/j.fk2020040112 作者：谢玲玲，林荣春，林仲秋 作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120 通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com 1 2020年指南（第1版）主要更新 2 分类和分期 3 子宫内膜癌 3.1 术前辅助检查 包括血常规、肝肾功检查、生化检查、子宫内膜活检、病理会诊及影像学检查，有条件者进行基因检测。 3.2 子宫内膜样腺癌的治疗 3.2.1 保留生育功能指征和方法 保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌，子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有条件才能保留生育功能：（1）分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。（2）MRI检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。（3）影像学检查未发现可疑的转移病灶。（4）无药物治疗或妊娠禁忌证。（5）经充分咨询患者明确保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。 3.2.2 不保留生育功能患者的初始治疗 对于子宫内膜癌，治疗前大致可分3种情况：肿瘤局限于子宫体、肿瘤侵犯子宫颈和肿瘤超出子宫外。 3.2.2.1 肿瘤局限于子宫体 需保留生育功能者见本文前述3.2.1。适合手术并不需保留生育功能者，行全子宫 双附件切除 手术分期（手术分期原则见3.7）。有条件者首选微创手术。手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。如卵巢外观正常、无乳腺/卵巢癌或Lynch综合征家族史，绝经前患者保留卵巢是安全的，推荐切除输卵管。术后辅助治疗见3.2.3。如果患者不适宜手术治疗，首选外照射放疗和（或）阴道近距离放疗，少数患者可考虑激素治疗（见3.9）。 3.2.2.2 怀疑或有肉眼可见子宫颈受侵 行子宫颈活检或MRI，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若结果阳性或肉眼子宫颈已浸润，适合手术者可选择全子宫双附件或根治性子宫切除 双附件切除 手术分期，手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。也可先行外照射放疗 阴道近距离放疗（2B级证据）后再行全子宫 双附件切除 手术分期；不适宜立即手术者可先行外照射放疗 阴道近距离放疗±全身治疗，放疗后适合手术者再行手术切除；不适宜立即手术者也先行全身治疗（2B级证据），治疗后可耐受手术者行手术治疗，仍不适合手术者行外照射放疗 阴道近距离放疗。 3.2.2.3 怀疑肿瘤扩散到子宫外 有临床指征者行CA125和影像学检查。适合手术且没有子宫外病变证据者，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同；病变已超出子宫但局限于盆、腹腔内者，行全子宫 双附件切除 手术分期 减瘤术，手术目标是尽可能达到没有肉眼可测量病灶，也可考虑新辅助化疗后再手术；若患者适合手术但出现远处转移，可行全身治疗和（或）外照射放疗和（或）立体定向放射治疗，也可考虑加姑息性子宫 双附件切除术。不适合手术者分为：（1）局部转移者，先行外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗，然后再次评估是否可以手术治疗。（2）远处转移者，先行全身治疗后再评估，根据治疗效果选择手术切除和（或）放疗。 3.2.3 完成初始手术分期后的后续治疗 Ⅰ期患者的术后治疗需结合患者有无高危因素、浸润肌层深度和组织学分级。有高危因素者复发率升高，高危因素越多复发率越高。潜在高危因素包括：年龄≥60岁、深肌层浸润和（或）LVSI，是补充放疗或全身治疗的指征。Ⅰ期患者术后补充治疗以放疗为主，阴道顶端愈合后尽早开始放疗，最好不超过术后12周。根据GOG 249研究，高危因素包括G2～3级、深肌层浸润及LVSI，并将以下患者列入高-中危组：年龄50～69岁存在2个高危因素，年龄18～50岁存在3个高危因素。新版指南引入高-中危组定义，推荐对这部分患者行盆腔外照射放疗。见表1。 3.2.4 不全手术分期后的治疗 不全手术分期指手术范围不足并可能存在高危因素，如深肌层浸润或子宫颈侵犯等。处理方法如下：（1）ⅠA期/G1～2级/LVSI阴性/年龄<60岁及ⅠA期/G3级/年龄<60岁/LVSI阴性/无肌层浸润者：术后可观察。（2）ⅠA期/G3级或ⅠB期/G1～2级、且年龄≥60岁及LVSI阴性者：可先行影像学检查，若影像学阴性，行阴道近距离放疗。（3）ⅠA期/G1～3级/LVSI阳性、ⅠB期/G1～2级/LVSI阳性、ⅠB期/G3级±LVSI及Ⅱ期患者：可先行影像学检查，若影像学阴性，按照完全手术分期后相应方案处理。若影像学可疑或阳性，合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊；也可选择直接再次手术分期。术后辅助治疗方案选择与上述的完全手术分期后相同。 3.2.5 初始治疗结束后的随访 治疗后前2～3年每3～6个月随访1次，以后每6～12个月随访1次；随访内容包括：体检、关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教；初治时CA125有升高者随访时复查；根据临床指征选择影像学检查。Ⅰ期患者无症状阴道复发只有2.6%，术后无症状特别是补充阴道近距离放疗的患者不推荐常规阴道细胞学检查。 3.2.6 复发的治疗 Ⅰ期和Ⅱ期患者术后复发率约15%，大多数复发发生在治疗后3年内。50%～70%的复发有症状。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%～70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。 3.2.6.1 影像学检查证实没有远处转移的局部复发 （1）复发位置既往未接受过放疗者：可选择外照射放疗±阴道近距离放疗或手术探查 切除±术中放疗（术中放疗为3类证据）。手术探查前也可选择外照射。选择手术者若病灶局限于阴道，术后补充外照射放疗±阴道近距离放疗；病灶局部扩散到达盆腔淋巴结或到达腹主动脉旁或髂总淋巴结者，术后补充外照射放疗±全身治疗，当复发病灶同时累及阴道时，可考虑增加阴道近距离放疗。复发到达上腹部和腹膜者，微小残留病灶术后可补充全身治疗±外照射放疗，上腹部大的复发灶按播散性病灶处理。（2）复发位置既往接受过放疗者：若原来仅接受过阴道近距离放疗，其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过外照射放疗，可选择手术探查 切除±术中放疗(术中放疗为3级证据)和（或）全身治疗±姑息性放疗或阴道近距离放疗［推荐用于较小的阴道和（或）阴道旁转移灶］±全身治疗。 3.2.6.2 孤立转移灶 考虑手术切除和（或）外照射放疗或立体定向放射治疗，或考虑全身治疗（2B级证据）。对于不能切除的病灶或再次复发者，按播散性转移处理。 3.2.6.3 播散性病灶 （1）无症状或ER/PR阳性者可行全身治疗（激素治疗首选用于初始治疗），再进展则支持治疗。（2）有症状或G2～3级或巨块病灶时行全身治疗±姑息性外照射放疗，再进展则支持治疗。 3.3 高危组织类型（浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤）子宫内膜癌的治疗 初始治疗前行CA125和影像学检查。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术 手术分期，有条件者首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后如为ⅠA期首选全身治疗 阴道近距离放疗，或外照射放疗±阴道近距离放疗（2B级证据）。病灶局限于子宫内膜者可行阴道近距离放疗。浆液性及透明细胞癌全子宫切除标本没有肿瘤残留的患者可观察；术后如为ⅠB～Ⅳ期，行全身治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行外照射放疗 阴道近距离放疗±全身治疗，然后再次评估是否手术切除。或先单纯全身治疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术或放疗。 3.4 病理学评估原则（包括癌、癌肉瘤和神经内分泌癌） （1）子宫：包括子宫切除术的类型、标本的完整性（完整、切开、碎瘤术后或其他）、肿瘤位置（宫腔内膜、子宫下段、息肉）、肿瘤大小、组织学类型、组织分化程度、肌层浸润（浸润深度/肌层全层厚度，以mm为单位）、宫颈间质受累及淋巴脉管间隙浸润。（2）其他受累组织/器官（输卵管、卵巢、阴道、宫旁、腹膜、大网膜及其他）。（3）腹水细胞学。（4）淋巴结（如切除）：前哨淋巴结需进行超分期以检测较小肿瘤转移灶；孤立肿瘤细胞分期为N0（i ），虽不会提高分期，但影响辅助治疗决策；淋巴结转移的水平（如盆腔，髂总及腹主动脉旁）；孤立肿瘤细胞转移、微转移及肉眼转移的淋巴结数目；术者或术中寻求病理咨询完成前哨淋巴结组织标本的肉眼评价，以保证标本中包含淋巴结组织。（5）对Ⅲ期、Ⅳ期和复发患者的组织标本进行雌激素受体检测。（6）对晚期或复发浆液性子宫内膜癌患者进行HER2的免疫组织化学检测。（7）由于诊断的可重复性存在争议，在子宫内膜癌，尤其是高级别肿瘤中进行肿瘤细胞的形态学评价以判断组织学类型这一方法尚未成熟。 3.5 分子分型分析及推荐流程 根据临床预后将子宫内膜癌分为4种分子亚型，包括POLE突变型，高度微卫星不稳定型（MSI-H），低拷贝型及高拷贝型。额外进行POLE突变、错配修复/微卫星稳定及p53异常表达的检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的大体病理学检查评估。推荐对子宫内膜癌广泛进行MMR蛋白/MSI检测。应进一步评估启动子甲基化对MLH1丢失的影响，以评估表观遗传过程。建议进行遗传咨询、分子分析和所有其他MMR异常检测。对于MMR完整/MSI稳定或尚未进行基因筛查，但有明显子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史的患者，应进行遗传咨询和检测。对于转移或复发子宫内膜癌患者，可考虑行NTRK基因融合检测。推荐分子分型检测流程如图1所示。 3.6 影像学检查项目选择原则 除非有禁忌证，指南中提及的MRI及CT均为增强检查，但胸部CT不要求增强。需重视MRI评估局部病灶。PET-CT可了解全身转移情况。 3.6.1 初始评估 （1）非保留生育功能：建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫。可行盆腔MRI检查以明确肿瘤的原发灶（子宫颈管或子宫内膜）及评估病变的局部转移范围。对于高级别肿瘤，可行胸部/腹部/盆腔CT检查以了解有无远处转移。对于全子宫切除术后意外发现的子宫内膜癌或存在高危因素的不全分期患者，可考虑行胸部/腹部/盆腔CT以评估转移情况。对于可疑转移的患者，推荐全身PET-CT检查。有转移患者需根据症状等临床表现选择其他影像学检查。（2）保留生育功能：建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫。首选盆腔MRI检查以排除肌层浸润及了解病变的局部扩散范围，若不适合行MRI检查，可行经阴道超声检查盆腔。对于可疑转移的患者，推荐全身PET-CT检查。有转移患者需根据症状等临床表现选择其他影像学检查。 3.6.2 随访和监测 （1）非保留生育功能：需根据患者症状、风险评估或临床怀疑复发或转移等情况选择影像学检查。（2）保留生育功能：对于药物治疗无效、子宫内膜癌持续6个月者，可考虑复查盆腔MRI。患者出现症状及临床怀疑转移时选择其他影像学检查。 3.6.3 可疑复发或转移 （1）根据患者临床症状或体格检查结果，选择腹部/盆腔和（或）胸部CT检查。（2）如病情需要，部分患者可考虑全身PET-CT检查和（或）腹部/盆腔MRI检查。 3.7 子宫内膜癌的手术分期原则 （1）评估腹膜、膈肌及浆膜层有无病灶，在任何可疑部位取活检以排除子宫外病变。（2）虽然不是分期指标，仍推荐取腹水细胞学并单独报告。（3）全子宫 双附件切除术和淋巴结评估是病灶局限于子宫者的最基本手术方式，某些有转移患者也可行全子宫双附件切除。（4）手术可经腹、经阴道或腹腔镜或机器人进行，需完整取出子宫，避免用子宫分碎器和分块取出子宫。在不影响治疗效果的前提下，首选微创手术。（5）淋巴结评估包括盆腔±主动脉旁淋巴结，即使病变局限于子宫，淋巴结切除术也是分期手术的重要部分。淋巴结切除可以判断预后，为后续治疗提供依据。（6）盆腔淋巴结包括髂外、髂内、闭孔和髂总淋巴结。（7）深肌层浸润、高级别癌、浆液性腺癌、透明细胞腺癌和癌肉瘤需切除主动脉旁淋巴结并达肠系膜下动脉和肾血管水平。（8）某些患者可考虑前哨淋巴结活检。（9）切除可疑或增大的淋巴结排除转移非常重要。（10）某些患者可能不适合做淋巴结切除术。（11）浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤需行大网膜活检。（12）Ⅱ期患者应以术前检查结果为基础选择筋膜外全子宫切除术或根治性全子宫切除术以达到阴性手术切缘。 3.8 前哨淋巴结活检原则 （1）对于术前影像学检查或术中探查均未见子宫外转移病灶的病变局限于子宫的患者，可考虑行前哨淋巴结活检术进行手术分期。（2）子宫颈注射染料法已被证实是一种识别高危转移风险淋巴结效果确切的方法。（3）宫体部位引流淋巴管常跨过隐藏的脐动脉，盆腔前哨淋巴结最常见于髂外淋巴结中部、髂内淋巴结腹侧或闭孔区的上部。前哨淋巴结另一个少见的部位常见于淋巴管未跨过隐藏的脐动脉，而是沿着输尿管系膜向头侧走行时，这种情况下，前哨淋巴结常见于髂总淋巴结骶前区。（4）最常用于子宫颈注射的放射性标记胶体是99m锝（99mTc）；多种染料也可用于注射（1%异硫蓝，1%亚甲蓝及专利蓝）。近期，吲哚菁绿（ICG）作为一种需要近红外线摄像定位的有效成像染料，提供了很高的前哨淋巴结检出率，目前被普遍应用于临床。（5）前哨淋巴结分期术另一个潜在临床价值在于前哨淋巴结中少量肿瘤细胞淋巴结转移只能通过强化的病理超分期技术检出。（6）前哨淋巴结活检术成功实行的关键在于严格按照前哨淋巴结检测流程，这要求在单侧前哨淋巴结无法检出的病例中进行该侧的淋巴结系统切除，且无论前哨淋巴结检出状况如何，都需切除任何可疑或明显增大的淋巴结。对于前哨淋巴结检出失败的病例，术中评估结果可用于指导治疗。（7）前哨淋巴结活检术需结合病理超分期，后者包括连续切片及对多个HE染色玻片的详细阅片，±细胞角蛋白的免疫组织化学检测。近期研究强调了病理超分期检测小转移灶的潜在重要性。 3.9 复发、转移、高危患者的全身治疗 全身治疗包括化疗和激素治疗，主要用于复发、转移或高危患者，强烈鼓励患者参加临床试验。若患者能耐受，推荐多药联合化疗方案。首选化疗方案是卡铂/紫杉醇（用于癌肉瘤为1级证据）及卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗（用于Ⅲ期/Ⅳ期或复发的HER-2阳性子宫浆液性腺癌），其他推荐的化疗方案和药物包括：卡铂/多西他赛，顺铂/多柔比星，顺铂/多柔比星/紫杉醇（因为毒性较大未被广泛使用），卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗（仅用于晚期及复发病例），顺铂、卡铂、多柔比星、脂质体阿霉素、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、拓扑替康、贝伐珠单抗、替西罗莫司、多烯紫杉醇（2B级证据）、乐伐替尼/帕姆单抗（推荐用于既往全身治疗后进展，无法进行根治性手术或放疗，且非MSI-H或dMMR的晚期或复发患者）、异环磷酰胺（用于癌肉瘤）、异环磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤），顺铂/异环磷酰胺（用于癌肉瘤）。存在MSI-H/dMMR的肿瘤推荐帕姆单抗，NTRK基因融合阳性肿瘤推荐拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）（2B级证据）。病灶局限于子宫者若需辅助治疗首选卡铂/紫杉醇。 4 子宫肉瘤的处理 4.1 初始治疗 治疗前大致可将子宫肉瘤分为经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肿瘤及经活检或肌瘤剔除术后确诊的肿瘤两种情况。 4.1.1 经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肉瘤 治疗前先病理会诊，行影像学检查和ER/PR检测。若曾行碎瘤术或存在残留子宫颈，考虑再次手术切除；若残留输卵管或卵巢，也考虑再次手术切除，尤其是对于低级别子宫内膜间质肉瘤或ER阳性的患者。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。 4.1.2 经活检或肌瘤剔除术后确诊及任何方法确诊的肉瘤 尽管子宫肉瘤活检的敏感性低于子宫内膜癌，术前影像和活检仍有助于诊断。若怀疑恶性间叶细胞肿瘤，应避免术中碎瘤。治疗前病理会诊，影像学检查和ER/PR检测。（1）病变局限于子宫者，行全子宫±双附件切除术及根据术中发现超出子宫的病灶行个体化切除。附件是否切除根据年龄确定，ER/PR阳性者需切除附件。需完整切除子宫，避免行分碎术。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。（2）已知或可疑子宫外病变，可根据患者症状、病变范围及可切除性选择是否手术，若可切除行全子宫±双附件 转移病变切除；不能手术切除者，根据肿瘤类型及分级确定相应的治疗。（3）不适合手术治疗者，行全身治疗和（或）姑息性外照射放疗±阴道后装放疗。 4.2 术后补充治疗 4.2.1 低级别子宫内膜间质肉瘤（low-grade ESS） Ⅰ期可首选双附件切除或观察（特别是绝经后和已切除双附件者）；Ⅱ、Ⅲ和ⅣA期行双附件切除±抗雌激素治疗±外照射放疗（放疗为2B级证据）；ⅣB期行双附件切除±抗雌激素治疗±姑息性外照射放疗。 4.2.2 高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）或子宫平滑肌肉瘤（uLMS） Ⅰ期可观察；Ⅱ和Ⅲ期可选择：考虑全身治疗和（或）考虑外照射放疗；ⅣA期行全身治疗和（或）外照射放疗；ⅣB期行全身治疗±姑息性外照射放疗。Ⅱ～ⅣA期患者若手术完整切除病灶且术后影像学检查未发现病灶，术后也可以选择观察。 4.3 术后随访 初始治疗后前2～3年每3～4个月随访1次，以后每6～12个月随访1次。随访项目见3.2.5。 4.4 复发的治疗 4.4.1 经影像学检查排除远处转移的阴道或盆腔局部复发 既往未接受放疗者，可选择：（1）手术探查 病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）及考虑术前外照射放疗±全身治疗。有残留病灶者，术后可考虑外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗。（2）外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗。既往曾接受放疗者，可选择：（1）手术探查 病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）±全身治疗或（2）全身治疗或（3）选择性再次外照射放疗和（或）阴道近距离放疗。术前放疗者术后不能再次放疗，低级别子宫内膜间质肉瘤全身治疗首选抗雌激素治疗。 4.4.2 孤立转移灶 （1）转移灶可切除者行手术切除或其他局部消融治疗，术后考虑全身治疗。或术后考虑外照射放疗，完整切除病灶且术后影像学检查未发现病灶者术后可选择观察。（2）转移灶不可切除者行全身治疗（治疗后缓解可考虑手术）和（或）局部治疗（外照射放疗或局部消融治疗）。 4.4.3 播散性转移 全身治疗±姑息性外照射放疗或支持治疗。 4.5 全身治疗 强烈推荐子宫肉瘤患者参与临床试验。全身治疗包括化疗和激素治疗。 4.6 影像学检查项目选择原则 4.6.1 初始治疗 推荐行胸部/腹部/盆腔CT检查。对于全子宫切除术后意外发现的子宫肉瘤或子宫/附件不完全切除术（如筋膜内全子宫切除术、肌瘤剔除术、可能的肿瘤破裂、腹腔内碎瘤术）后，应行胸部/腹部/盆腔CT或腹部/盆腔MRI及胸部CT平扫以了解有无转移病变。对于不全手术后或子宫/附件未切除者，建议行盆腔MRI检查以明确肿瘤局部扩散范围或有无残留病变。检查结果不明确者可行全身PET-CT检查。对于肿瘤转移患者需根据症状等临床表现选择其他影像学检查。 4.6.2 随访和监测 前3年内每3～6个月行胸部/腹部/盆腔CT检查，第4～5年其每6～12个月检查1次，第6年起根据肿瘤细胞分级及初始分期，每1～2年检查1次，连续5年。若怀疑转移，可行全身PET-CT检查。对于肿瘤转移患者需根据症状等临床表现选择影像学检查。 4.7 病理学评估原则及分子分型检测 4.7.1 病理学评估原则 强烈推荐进行妇科病理专家会诊。病理学评估内容包括以下项目：（1）子宫：子宫切除术类型、标本完整性（完整、切开、碎瘤术后及其他）、肿瘤大小、肌层浸润（仅针对腺肉瘤）、组织学类型、组织分化程度（仅针对腺肉瘤）及淋巴脉管间隙浸润。（2）其他组织/器官受累（输卵管、卵巢、阴道、宫旁、腹膜、大网膜及其他部位）。（3）腹水细胞学。（4）淋巴结（如切除）：淋巴结受累水平（如盆腔、髂总、腹主动脉旁淋巴结）及转移淋巴结数目。 4.7.2 分子分型检测 子宫肉瘤的分子分型检测有助于准确的病理分型，各种子宫肉瘤的详细分子分型及临床病理特点如下。 4.7.2.1 上皮样平滑肌肉瘤 组织学诊断特征为肿瘤组织中＞50%为上皮样改变，伴中至重度异型性，肿瘤坏死或有丝分裂指数（MI）＞4个/10HPF。分子分型研究发现少部分经FISH和（或）靶向RNA测序检测出PGR基因融合，伴一致的核异型及杆状核。免疫学检测明确表达desmin及SMA，而HMB45及melan A不表达。肿瘤形态及免疫组化检测结果与恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）重合，后者缺乏诊断的金标准，经DNA测序发现TSC突变可考虑PEComa。相关预后特点未知。 4.7.2.2 黏液样平滑肌肉瘤 组织学诊断特征为梭形细胞浸润型增殖，伴多变的黏液样基质，肿瘤坏死或任何程度的异型性或MI≥1个/10HPF。分子分型研究发现部分（约25%）经FISH和（或）靶向RNA测序检测出PLAG1基因融合。推荐采用CD10、ER、PR、desmin、SMA、BCOR、cyclin D1、pan-Trk、ALK及PLAG的免疫组化检测组合以排除形态学类似的病变。已证实的分子特点是desmin和（或）PLAG表达和（或）经FISH和（或）靶向RNA测序测出PLAG1基因融合。相关预后特点未知。 4.7.2.3 低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS） 细胞学上呈普通的梭形细胞增殖，类似增生的子宫内膜间质，伴肌层浸润和（或）LVSI。最常见的分子分型特点为JAZF1-SUZ12基因融合（＞50%），其次是JAZF1-PHF1，EPC1-PHF1及MEAF6-PHF1基因融合；罕见病例出现MBTD1-CXorf67，BRD8-PHF1，EPC2-PHF1和EPC1-SUZ12基因融合。通常不需要辅助检测明确诊断。已证实的分子特点是CD10阳性，ER阳性，PR阳性，和（或）经FISH和（或）靶向RNA测序显示的LGESS相关基因融合。疾病分期是最重要的预后因素。 4.7.2.4 高级别子宫内膜间质肉瘤 组织学上，YWHAE-NUTM2基因融合阳性的肿瘤表现为高级别圆形细胞，伴MI≥10/10HPF及肿瘤坏死，后者可能与一种低有丝分裂指数的低级别纤维状或纤维黏液样梭形细胞成分有关。ZC3H7B-BCOR基因融合阳性的肿瘤表现为包埋于黏液样基质中的高级别梭形细胞。BCOR内部串联重复突变（ITD）阳性肿瘤兼有YWHAE-NUTM2和ZC3H7B-BCOR基因融合阳性肿瘤的特点。所有亚型都有舌状浸润及LVSI。分子分型研究发现YWHAE-NUTM2基因融合，ZC3H7B-BCOR基因融合及BCOR ITD最为常见。推荐CD10、ER、PR、cyclinD1及BCOR的免疫组化检测组合明确诊断。所有亚型均有弥漫强阳性的cyclinD1和（或）BCOR表达。YWHAE-NUTM2基因融合亚型的高级别圆形细胞成分中CD10检测为阴性，但在BCOR突变亚型中为阳性。ER和PR在YWHAE-NUTM2基因融合亚型的高级别圆形细胞中不表达，而在BCOR突变亚型中表现为不稳定阳性表达。相比LGESS，淋巴结转移率稍微升高且预后较差。 4.7.2.5 未分化子宫肉瘤 组织学特征为多形性上皮样和（或）梭形细胞片状增殖。SMARCA4缺失型包含上皮样/横纹肌样细胞，伴黏液样基质。常见LVSI、高有丝分裂指数和坏死。分子分型研究发现小部分存在SMARCA4突变。推荐采用CD10、BCOR、cyclinD1、desmin、SMA、角蛋白、ALK、HMB45、melan A、SOX10和STAT6的免疫组化检测组合以排除其他肿瘤类型。推荐行FISH和（或）靶向RNA测序检测排除ESS相关基因融合。在SMARCA4缺失肿瘤中，已明确不表达CK及BRG1丢失（SMARCA4）和（或）经DNA测序检测的SMARCA4突变。ER和（或）PR表达可能预示预后较好。MI≥11/mm2与预后差有关。 4.7.2.6 类似卵巢性索间质肿瘤的子宫肿瘤 组织学上表现为普通的梭形细胞增殖伴广泛的性索间质样分化，而缺乏子宫内膜间质成分。部分出现ESR1或GREB1基因融合。已明确有性索间质标志物（抑制素、钙网膜蛋白、SF1及FOXL2）表达，和（或）经FISH和（或）靶向RNA测序检测的GREB1或ESR1基因融合。肿瘤中存在不确定恶性成分，约25%为恶性。肿瘤坏死和MI≥2个/10HPF和（或）出现GREB1基因融合可能预示肿瘤的恶性生物学行为。 4.7.2.7 横纹肌肉瘤 组织学上，胚胎型由小的原始细胞组成，该细胞成分可能形成葡萄状肿瘤的生发层；可见到带状细胞和胎儿软骨。多形性亚型表现为显著的细胞异型性。肺泡亚型由以巢状或肺泡形式生长的小的原始细胞组成。分子分型研究发现，胚胎亚型肿瘤表现为FGFR4/RAS/AKT通路突变。多形性亚型肿瘤为PIK3CA和TP53突变。肺泡亚型表现为FOXO1基因融合。胚胎亚型横纹肌肉瘤中高达95%出现DICER1突变。已证实免疫组化检测肌细胞生成素和（或）myoD1阳性。需广泛取材以排除癌肉瘤或腺肉瘤合并肉瘤样成分过度增生。采用FISH和（或）靶向RNA测序检测FOXO1基因融合以诊断肺泡亚型。相比多形性亚型和肺泡亚型，胚胎亚型预后更好。年龄和分期是预后影响因素。在胚胎亚型中，退行性变是预后不良的因素。 4.7.2.8 米勒管腺肉瘤 组织学上为两种混合成分的肿瘤，包含良性的化生上皮成分，与一种非典型的表现为叶状生长方式及腺周间质聚合的低级别梭形细胞增生有关；肉瘤样过度增生的定义为肉瘤成分占肿瘤体积≥25%。分子分型检测发现，部分出现8q13片段扩增和MYBL1拷贝数增加；部分出现NCOA2/3基因融合；罕见病例出现FGFR2、KMT2C、DICER1、ATRX和TP53突变；MDM2/CDK4和TERT扩增。通常不需要辅助检测以明确诊断。肌层浸润、高级别和肉瘤成分过度增生为预后不良因素。 4.7.2.9 癌肉瘤 组织学特征为肿瘤含有癌和肉瘤两种组织成分。分子分型特点为TP53、PTEN、PIK3CA、PPP2R1A、FBXW7和KRAS突变；EMT基因标记。通常不需要辅助检测以明确诊断。异源性分化预示预后不良。 5 讨论 5.1 手术治疗相关问题 5.1.1 手术方式的选择 不像子宫颈癌的LACC研究，微创手术是子宫内膜癌的主要手段。因为大多数子宫内膜癌诊断时为早期，腔镜手术能较圆满完成全面分期手术。但对于晚期有大块转移病灶患者的减瘤术，开腹手术仍为首选。子宫肉瘤往往肿瘤较大，增大的子宫或大的肿瘤结节若不经碎瘤或碎宫难以从阴道取出，而这正是影响预后的重要因素，也是指南反复强调要避免的。所以，子宫肉瘤应选择开腹手术。 5.1.2 Ⅱ期子宫内膜样癌手术范围 指南不再强调该期患者行根治性子宫切除术，只要手术能达到切缘阴性，可选择筋膜外或根治性子宫切除术。选择筋膜外子宫切除术者，术后需补充放疗。选择根治性子宫切除术者，若术后切缘及淋巴结均阴性，术后可选择观察或补充放疗。 5.1.3 淋巴结切除指征 尽管对于早期子宫内膜癌切除淋巴结是否过度治疗有争议，但存在高危因素者切除淋巴结能改善预后已达成共识。需要再次提醒的是，在子宫肉瘤的手术治疗中，指南明确指出切除淋巴结是禁忌证，原因在于低级别子宫内膜间质肉瘤淋巴转移率低，其他类型子宫肉瘤则恶性度很高，是否切除淋巴结均不明显影响生存，但是会增加手术并发症。 5.2 子宫内膜样癌术后辅助治疗 Ⅰ期患者术后辅助治疗比较复杂，概括来讲大致是有1个高危因素者可选择观察或阴道近距离放疗，2个高危因素者选择阴道近距离放疗或外照射放疗，3个高危因素者选择外照射放疗，ⅠB/G3除了补充放疗外还需考虑加化疗。Ⅱ期患者主要补充外照射放疗。化疗是Ⅲ～Ⅳ患者术后主要辅助治疗手段，更多的临床试验推荐化疗联合放疗，特别是ⅢC期患者。 5.3 分子分型 按照《第4版WHO女性生殖器官肿瘤组织学分类》的二分类法，G1和G2子宫内膜样癌属于Ⅰ型子宫内膜癌，为雌激素依赖型，预后较好。G3子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤等属于Ⅱ型子宫内膜癌，为非雌激素依赖型，预后较差。二分类法已不适应目前精准靶向治疗的进展。2013年癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）提出了子宫内膜癌的分子分型。研究发现POLE超突变型预后良好，而子宫内膜浆液性癌及高达25%的G3子宫内膜样腺癌基因检测表现为高拷贝型，预后最差。这一分型有助于提示不同肿瘤亚型的预后及选择相应的靶向治疗药物。新版指南新增了子宫内膜癌和子宫肉瘤分子分型的检测流程及推荐原则，也是顺应潮流的举措。 5.4 靶向治疗 按照子宫内膜癌的分子分型和基因检测结果，高达30%左右的患者存在使用靶向治疗药物的潜在获益。对于晚期、复发、转移的子宫内膜癌来说，除了应用传统的化疗药物和抗血管生成药物外，免疫治疗药物是最有希望的靶向治疗药物，MSI-H或dMMR者可使用帕姆单抗，非MSI-H或dMM者可用乐伐替尼/帕姆单抗，NTRK基因融合阳性肿瘤可用拉罗替尼或恩曲替尼。指南也详细列出了各类子宫肉瘤的相关分子分型检测项目，遗憾的是，PD-1等免疫治疗药物用于子宫肉瘤治疗中并未显著获益，曲贝替定、艾日布林、拉罗替尼或恩曲替尼等疗效也有限。晚期、复发子宫肉瘤患者预后极差，我们任重道远。 |
|
|
