 提到抗感染治疗，我们一定会想到抗菌药物，临床特别希望能有一个指标作为选药、用药、药物计量的参考，什么能作为这样的指标呢？微生物实验室提供的药敏、折点就可以作为这样的指标。然而微生物的药敏试验是一个体外的实验，它能否完全表明体内的用药的效果？什么参数能反应药物和细菌暴露量之间的关系呢？在临床实践中，微生物检测报告上显示的“中介”结果为什么有时在临床却依然有效？药敏试验中的“中介”和SDD一样吗？在用药时，药物剂量和MIC值，和我们药学里面的PK/PD靶值又有什么样千丝万缕联系？也许您会有这样那样的疑问和困惑，今天我们跟随吕媛教授学习《药敏、折点、PK/PD靶值三者关系与临床应用》，为您梳理相关知识脉络，答疑解惑。  《药敏、折点、PK/PD靶值三者关系与临床应用》并不是什么高深的内容，但对临床意义很大。首先让我们复习一下这几个概念：1）药敏。什么是药敏？简单来说，药敏是指细菌对抗菌药物的敏感性。主要是通过MIC，即最低抑菌浓度体现。2）折点。细菌对抗菌药物是否敏感，程度如何？就需要一个判定标准，这个标准我们称之为折点。让我们看一看下面这张化验单： 以妥布霉素为例，对于这株产期肠杆菌，MIC测定结果是MIC值小于或等于1，结果判断为敏感（S），判定标准显示如果MIC值小于或等于4，就判断它就是敏感，大于或等于16就是耐药。而这位患者的实测值是小于或等于1，因此结果判定为敏感。 在这里我们需要注意的是临床折点的确定是根据抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC，结合常用剂量时人体内所达到的血药浓度，划分细菌对各种抗菌药物敏感（S）、中介或剂量依赖敏感（I）、耐药（R）的界限。也就是说细菌对抗菌药物是否敏感，与给药剂量有关。因此，选药和用药时不能只看检验报告单给出的药敏结果，还要考虑给药剂量和方法。 那么，折点是怎么来的？一是体外MIC测定结果，二是体内药物浓度。只有综合考虑到这两个因素，药物在体内才有可能发挥作用。研究证明T>MIC ,AUC/MIC, Cmax/MIC三个参能够较好的反应这两者之间的关系，它们被称之为PK/PD指数。  研究结果显示不同药物，PK/PD指数不同。如喹诺酮类药物AUC/MIC, Cmax/MIC指数与疗效的相关性比较好，而头孢类药物T>MIC相关性更好。仅仅了解这些是不够的，更重要的是我们要掌握PK/PD靶值，即这一参数达到多少，预示着体内可能有效。通常，头孢类药物要求T>MIC至少要达到50-60%，万古霉素AUC/MIC要达到400。 PK/PD靶值是如何得到的呢？如下图所示，通过不同给药方法治疗不同MIC值细菌感染小鼠，测定血药浓度，计算得到靶值，由此确定给药方法，并写入说明书，以及该给药条件下的折点。
根据折点判断细菌对药物是否敏感，其方法简单，临床易操作。 这里，有六点提示请大家要注意： 第一，细菌对药物是否敏感，不能单看报告说敏感还是耐药，而忽略了剂量。因为折点的确定有赖于给药方法。换句话说，既要看是否敏感还要考虑剂量。现在的CLSI或UCAST对新药多有相关推荐注释，请大家注意。 第二，药敏试验具有局限性，我们试图用体外的方法来预测这个药物在体内是否有效，但因为人体是非常复杂的，个体间有差异，不同疾病对药物体内过程影响不同，以及体外MIC测定条件与人体内环境不一致，因此，其药敏结果也只能是仅供参考。 第三，折点不是一成不变的，也是在不断的调整的。这也是告诉我们这个指标是一个参考值，而不是一个绝对值。大家可以关注2019年的折点调整。  所以我们反复强调剂量的关系，是非常重要的。以前推荐剂量还是在说明书的范围之内的，那么到2019年就明确提出来只要文献支持，临床广泛使用，可以超说明书使用。 这里我们要注意SDD的概念： SDD的概念是在2014年CLIS提出，SDD是指依赖于患者所用剂量的菌株敏感性。当药敏结果 在 “SDD”范围时，临床应提高给药方案[如更高剂量和(或)更频繁给药]，以达到临床疗效。由于大剂量 用药最可能充分覆盖 “SDD”菌株，所以临床应考虑使用最大的允许剂量即通过提高剂量获得疗效。明确给出了头孢吡肟SDD范围和用药方法。2019年对SDD定义更新为“文献支持、临床广泛使用、和/或批准的”高于计算敏感折点所使用的剂量。 第四，药敏实验结果不仅要注意敏感、中介、耐药，而且要关注具体MIC值。MIC值越低，说明细菌对药物越敏感，可能可以选择说明书推荐的偏低剂量。如果实测MIC值正好在折点值，这时候考虑剂量，根据患者情况，可能需要用偏高剂量，甚至超过说明书推荐剂量。耐药也是如此。低度耐药，可能可以通过提高剂量获得疗效，总之，选择用药时不仅要看是否敏感，还要看具体MIC值，同时必须要根据患者的情况综合考虑，确定选择用药和用药方法。。 第五，患者身体内环境改变对药物浓度影响因素很多，我们要根据药物浓度调整给药剂量，最终目标是达到PK/PD靶值。我们要特别注意不同重症患者机体病理生理学改变和细菌MIC值改变对抗菌药物疗效影响，比如低蛋白血症、表观分布容积增加、肝功肾功异常等都会影响药物体内过程。
第六，我们要关注细菌耐药的问题： 比如碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，MRSA，……。 总之，临床应用抗菌药物时的考虑： 我们不仅仅看药敏报告是S或I或R，要看具体MIC值，根据患者病情，预估给药剂量，药物浓度并且要预估是否能够达到靶值，对于复杂重症患者具体问题具体分析。 下面，我们介绍几种提高药物疗效的方法： 方法一：可以选择增加每次给药量，增加每次给药次数，延长点滴时间或持续给药。 不同类别药物推荐的给药方法不同。如喹诺酮类和氨基糖苷类在安全范围内，提高单次给药剂量。对于b-内酰胺类，三种方法可以综合考虑选择。有研究表明：与接受短期输注的患者相比，接受延长或持续输注碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦的患者死亡率较低。 国内外许多相关指南都明确给出了感染患者，低蛋白血症患者治疗建议。大家可以借鉴。 至于是否达到PK/PD靶值，由于临床很难操作，也有推荐认为可以测定谷浓度，如碳青霉烯类，只要谷浓度与MIC比值超过5倍，就可以提高下呼吸道感染的临床和微生物疗效。 方法二：联合用药： 可依据《中国成人HAP/VAP诊断和治疗指南》、《耐药革兰阴性菌诊治手册》《美国ATS/IDSA HAP/VAP治疗指南》等综合考虑：作用机制，安全性，药物相互作用，协同作用等。举例来说许多研究证明美罗培南与替加环素联合有协同作用，降低美罗培南的MIC值。 总结如下 · 药敏判定标准与给药剂量相关 · 患者病情会影响药物体内浓度 · 调整给药剂量，达到PK/PD靶值，获得临床疗效  |
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