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“时光派”作者：@马猴 亚利桑那大学——神经科学与认知科学 面对新冠疫情在全球范围内的大爆发，大家都在祈祷催促着疫苗的研制。然而近日，多位专家在BBC的一项报道中称，即便研究顺利，疫苗最终对中老年人的保护能力也将非常有限[1]。 无独有偶，著名老年医学研究基金会BGRF的首席科学家Alex Zhavoronkov，在自己的最新科研综述中也强调了这一点[2]。 这篇综述于2020年3月31日发表于顶级抗衰老研究期刊《Aging》上 Zhavoronkov指出，从30岁开始，我们的胸腺上皮空间就会开始大幅减小，作为免疫主力军T细胞的'大本营'，胸腺的萎缩会直接影响各种T细胞亚型的比例，从而降低个体的免疫应答，最终造成免疫衰老[3]。这一现象使得中老年人群在某些疾病前显得极其脆弱。 新冠肺炎就是这类疾病代表。最新统计显示，30-79岁的新冠病毒感染者占武汉市全部感染人数的89.8%。 30-79岁的感染者占武汉市全部感染人数的89.8% 更为重要的是，免疫衰老还会严重影响多数传统预防手段的有效性。以疫苗为例，只有当免疫应答足够强时，免疫系统才会与疫苗发生恰当的反应，成功接种。 然而，即使接种成功，疫苗也不足以为衰老的免疫系统提供全面的保护，此前流感疫情在接种率超过98%的养老院中爆发的记录就是对这一观点最好的印证。加之新冠肺炎在中老年人群中所表现出的高致命性，针对中老年的新冠肺炎预防手段研发迫在眉睫。 抗衰老药物或是高效且安全的预防手段比起重新开始，老药新用是一种更高效且安全的策略。Zhavoronkov认为，先通过目前主流的抗衰老策略改善免疫衰老，再配合使用传统治疗和预防策略，或许是一种更为合理的疾病管理方案。基于这一理论，作者分析了数种抗衰老策略对新冠肺炎的应用前景。 激活T细胞FOXP3是一种能维持特定T细胞亚型数量的蛋白质，因此直接补充或间接提升FOXP3表达水平理论上都能够有效地改善免疫衰老。 补充NADFOXP3转录因子的表达主要受sirtuins和组蛋白去乙酰化酶调控，其中sirtuins又与NAD关系密切，加之衰老本身就会降低体内的NAD储量，补充NAD极有可能成为一种针对中老年人的新冠肺炎预防手段。 不仅如此，由于新冠病毒（SARS-Cov-2）的感染通常会导致CD38+的提升和PARP通路的激活，这些现象都会加剧NAD的损耗，对健康造成更严重的负面影响，因此Zhavoronkov呼吁加速NAD补充对新冠肺炎作用的研究。 卡路里限制卡路里限制对免疫衰老的改善作用主要源自于酮类的生成。酮类作为信号因子，可以通过PPAR、sirtuin， NAD和CD38通路促进自噬，调控免疫应答。 SenolyticsSenolytics可以通过定向清除衰老细胞改善衰老相关分泌表型（SASP），从而恢复NAD水平，最终改善免疫衰老。目前已有临床数据显示，作为senolytics之一的类黄酮可用于预防上呼吸道感染。 雷帕霉素mTOR抑制剂雷帕霉素以及其衍生物，通常被作为免疫抑制剂使用。通过免疫抑制剂改善免疫衰老或许看上去比起治病更像是要命，但实际上这种'矛盾疗法'在医学界并不少见，最具有代表性的例子就是使用会进一步降低心率的beta受体阻泄剂治疗心脏衰竭。 雷帕霉素等mTOR抑制剂此前曾在体外实验中表现出增强T细胞活性的作用，临床方面，统计显示低剂量的雷帕霉素及其衍生物摄入，能显著改善衰老人群中的免疫衰老现象，降低感染率并增强对流感疫苗的反应。虽然机理上粗看起来'毫无道理'，但面对疗效，不服不行。 二甲双胍另一款极具潜力的抗衰老药物二甲双胍，由于自身同样具有抑制mTOR的功能，理论上也可被作为新冠肺炎的预防手段。不过需要注意的是，这些药物多伴随有可能加剧新冠肺炎症状的副作用，或对特定人群的不适用性，如二甲双胍不适用于慢性肾病患者；雷帕霉素以及其衍生物可能会加剧炎症；NAD的多种前体会对细胞因子造成难以预测的影响等。 Zhavoronkov强调，这些抗衰老手段对于新冠肺炎只能作为预防和病后复建策略，当接触过新冠病毒并表现出症状后，还是应当依赖传统药物疗法。 Zhavoronkov提出的针对中老年人的新冠肺炎预防和治疗策略 此外，作者还指出，在衡量自身衰老状态选择恰当预防手段时，应当以生理年龄而非实际年龄为依据。由于目前主要的延寿策略和部分治疗方式的靶点都是基于特定衰老标识的表达水平，比起实际年龄，生理年龄对这些标识的反应要更加准。因此，Zhavoronkov代表BGRF呼吁学界加速对这些生物时钟的研究，尽早投入使用。 小结：在这篇综述中Zhavoronkov根据极其有限的文献资料分析了几种主流抗衰老策略在新冠疫情中的应用前景。或许是由于专业背景（Zhavoronkov是计算机专业出身），Zhavoronkov的分析多基于'数字'而非'原理'，这种分析方式的准确性很大程度上会被数据的丰富程度左右，因此，这篇综述提出概念的准确性有待商榷。 但是，作者所提出的方向无疑是正确的。首先，作者在末尾强调的生理年龄检测的重要性确实值得引起更广泛的关注。此外，多种传统治疗和预防手段在免疫衰老人群中的不适用性早已不是什么新鲜话题，考虑到全球，尤其是我国的人口结构，针对中老年人群的治疗预防手段研发应当的到重视。 时光派不会错过任何一个有价值的抗衰老研究 ，想了解更多抗衰老科学知识就关注我吧！ |
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