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二十碳五烯酸乙酯（以下简称IPE）是目前唯一一个降低心血管风险的EPA制剂。 有效的降脂治疗，已成为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）管理的基石，对ASCVD的防控具有重要意义。目前，以他汀为基石的调脂方案已被广泛应用于血脂异常患者的治疗，但对于单独应用他汀无法达到血脂目标的患者，增加剂量不仅不能实现大幅度降脂的目的，还会增加药物带来的副作用。 新冠肺炎疫情在全世界快速蔓延，各国感染人数激增，全球防疫形势不容乐观。在疫情影响下，美国心脏病学学会（ACC）宣布改为线上举办虚拟会议，备受关注的血脂领域最新研究结果也正式公布。 2020年4月3日，由中国医师协会心血管内科医师分会名誉会长/中华医学会心血管病学分会候任主任委员马长生教授、哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院介入心血管项目执行主任Deepak L. Bhatt教授以及来自马里兰大学医学中心预防心脏病中心的Michael Miller教授共同主持的“2020 ACC 中美对话”线上会议顺利进行。“对话”详细解读了REDUCE-IT研究的临床意义，并就后他汀时代的心血管残余风险管理进行了深入探讨。 “2020 ACC 中美对话”线上会议 Deepak L. Bhatt教授首先致辞：“很高兴有此机会代表美方，与中国同行共同探讨全球心血管领域的最新进展，尤其是在当前的新冠肺炎疫情背景下，这样的交流就变得更加有意义。我希望今天的对话能够为大家带来一些有价值的启迪和思考。” 马长生教授表示： “ 目前中国的新冠肺炎疫情已经得到了有效控制，希望美国也能尽早打赢这场‘没有硝烟的战争，同时，我也希望，今天的交流能够进一步深入我们对心血管残余风险管理的认识，推进心血管领域相关研究的进展。 ” 马长生教授 中国医师协会心血管内科医师分会名誉会长、 中华医学会心血管病学分会候任主任委员 1 他汀治疗后仍存在心血管残余风险 李勇教授从两方面介绍了心血管残余风险的管理进展。首先，甘油三酯（TG）是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分；其次，IPE在降低TG的同时，可显著降低心血管死亡、非致死心脏病发作和非致死卒中的相对风险。 李勇教授 复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师 ●甘油三酯是识别心血管风险的生物标志物 李勇教授表示： “ 以往我们过于重视降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的重要性，忽视了其他具有促动脉粥样硬化作用脂蛋白在ASCVD发生发展过程中的重要性。 2019年公布的《动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识》认为：LDL-C下降仅能降低22%的心血管事件风险；若在此基础上强化他汀治疗，即使LDL-C≤1.8 mmol/L，合并TG的增高仍只能使心血管事件和死亡风险降低一半。因此，TG升高是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分。 ” ●如何干预他汀治疗后的残余风险？ 近些年虽然有较多临床研究围绕TG的降低进行，但并不是所有研究都取得了阳性结果。 “例如，HSP2 trial就发现，已知或未知烟酸相关副作用所致严重不良事件（SAE）明显超标：用药4年后，烟酸组每1000人中约有30名患者发生SAE。 但与烟酸“全军覆没”的悲惨结局相比，REDUCE-IT研究首次证实了在他汀药物治疗的基础上，联合IPE作为干预手段能够将首次心血管事件的发生率降低25%。 所以，我们可以肯定：在实现LDL-C达标后，若要进一步降低ASCVD风险，必须对富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）进行干预。而截至目前，有且仅有IPE能够在降低TG的同时，带来其他显著的心血管获益。“李勇教授如是说。 那么，在以往非他汀类药物的血脂治疗相关研究中，我们都取得了哪些进展与突破呢？ 2 后他汀时代的血脂治疗进展 ●非他汀类药物显著降低残余心血管风险 Michael Miller教授说道：“已有多项研究表明，使用非他汀类药物能够显著降低残余心血管风险。例如，IMPROVE-IT研究6年的随访结果显示，在辛伐他汀基础上加用依折麦布，主要终点风险较单用他汀显著降低（32.7% vs 34.7%），绝对风险降幅（ARR）2%。 Michael Miller 马里兰大学医学院心血管病学、流行病学和公共卫生学教授 另一项纳入了全球49个国家、27564名受试者的FOURIER研究也表明，evolocumab可使LDL-C水平下降59%。且与安慰剂相比，evolocumab能够使主要终点事件（心脏病发作、卒中等）降低15%，第一年后，较严重的次要终点（心血管死亡、心脏病或卒中）风险降低25%。 ●FDA推荐使用IPE 2019年12月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）通过了将IPE（商品名为Vascepa）作为最大耐受他汀类药物的联合治疗，以降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险。用于TG水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者以及已确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的患者。 美国糖尿病学会（ADA）颁布的《2020年美国糖尿病诊疗标准》也指出，“确诊ASCVD或伴有其他心血管危险因素的患者，经过他汀治疗后LDL-C达标，但甘油三酯仍在1.5-5.6 mmol/L范围内时，可考虑联用IPE治疗”。 此外，2019年，美国国家脂质协会（NLA）、美国心脏学会（AHA）、巴西心血管学会（BSC）、欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）均发表了相似的立场声明称，建议IPE（Vascepa）用于ASCVD风险的降低。2018年，日本动脉粥样硬化协会（JAS）也更新了指南：使用IPE或者贝特与他汀类药物联合治疗ASCVD。（II级证据，B级推荐）。 3 探索IPE的作用机制 ——第一个有心血管获益的EPA制剂 ●后他汀时代，IPE正崛起 2018年，美国心脏协会年会（AHA 2018）公布了REDUCE-IT研究的结果，证实大剂量（4g/d）IPE能够降低首次心血管事件的发生率：在他汀药物治疗的基础上，降幅可达25%。2019 ACC更新了REDUCE-IT数据，认为IPE可有效降低继发心血管事件发作风险，且效果较首次事件的预防效果更佳。 ●IPE和Omega-3和鱼油膳食补充剂的区别 “但我们常说的鱼油全名为鱼油膳食补充剂，只能作为保健品使用。常见的鱼油膳食补充剂DHA（二十二碳六烯酸）含量约占12%，EPA（二十碳五烯酸）含量占17%，其他物质含量高达71%。但IPE是将EPA乙酯化，将EPA-EE（即IPE）纯度提高至96%的同时，也大大提升了EPA的稳定性。”孙艺红教授说道。 孙艺红教授 中日医院心脏科主任医师 EPA和DHA虽然同属于Omega-3脂肪酸，但DHA主要分布在神经系统，维护神经元细胞膜的稳定；EPA则主要分布在脉管系统，维持血管内皮细胞细胞膜的稳定。另外，在鱼油中，真正可以抑制载脂蛋白B中不同颗粒氧化的并不是DHA，而是EPA。 EPA还可以通过抑制LDL-C氧化，在多个层面阻碍炎症，如减少泡沫细胞生成、抑制单核细胞迁移、影响内皮细胞粘附，进而阻碍自由基生成和穿过磷脂双分子层、抑制脂质氧化过程以及胆固醇结晶区域生成。 ●EPA相关临床研究 在EPA的相关研究方面，VITAL和ASCEND试验发现，接受处方Omega-3脂肪酸治疗并不会降低主要心血管事件（MACE）的发生率。 JELIS研究则显示，1.8 g/d EPA与他汀类药物联用（普伐他汀10 mg/d或辛伐他汀5 mg/d），能够减少19%主要冠状动脉事件，且MACE的降低具有显著统计学意义（p=0.011）。 EVAPORATE研究也表明，在9个月预先指定的期中分析，和安慰剂相比，IPE组低衰减斑块减少21%（p=0.469）；非钙化斑块减少19%（p=0.010）；斑块总量减少42%（p=0.0004）；纤维斑块减少57%（p=0.011）；钙化斑块减少89%（p=0.001）。研究者还发现，当使用IPE 9个月后，可以带来动脉粥样硬化获益。 “所以，我们有理由相信，在'后他汀时代'，IPE与他汀药物的强强联手，将会开启心血管风险管理的新时代，让更多心血管患者获益。“孙艺红教授总结道。 3 REDUCE-IT研究照亮IPE应用前景 ●口服IPE+他汀，心血管获益显著 REDUCE-IT研究表明，在他汀类药物的作用之上，口服IPE可使主要终点事件风险降低25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p ACC 2019公布的研究结果显示，与对照组相比，IPE可将总事件数从89次/1000人年降低至61次/1000人年，总降幅达到30%（RR 0.70, 95% CI 0.62-0.78, P 在ACC.20/WCC上公布的最新研究，则是根据治疗中血清的EPA水平，从低到高将患者分为了三组，并在两次相临随访中取平均值。结果显示，IPE组EPA的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关性。最高EPA三分位组的相对风险降低37%，是最低三分位组的2.5倍（P＜0.0001）。 Bhatt教授指出： “ 血液中的EPA水平越高，患者的心血管事件、心血管死亡甚至总死亡率的发生率就越低。 ” Deepak L. Bhatt教授 美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院介入心血管项目执行主任 另外，在安全性方面，两组患者总体不良事件和严重不良事件的发生率均无显著性差异。 ●口服IPE+他汀，不同亚族人群均有获益 亚组分析结果显示，在他汀治疗且获得良好的LDL-C控制的基础上，ASCVD极高危或高危患者接受IPE 4 g/d的治疗，能够获得显著的心血管临床获益，尤其对易于反复再发ASCVD事件的患者。从该角度看，ASCVD危险程度越高的患者，IPE治疗的临床转归改善越明显。 另外，对于确诊的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者，如果TG水平＞1.5 mmol/L，采用IPE4 g/d治疗能显著降低首次发生以及随后发生的所有心血管病转归事件。 最后，与安慰剂组相比，对TG起始水平正常的人群来说，在他汀基础上服用IPE 4 g/d也能将主要终点事件的发生风险降低21%。 至此，与会专家的课题分享告一段落。随后，在场专家们（除以上专家外，还有彭道泉教授、郭艺芳教授、施仲伟教授、唐熠达教授及刘静教授等）围绕后他汀时代的心脑血管残余风险管理进行了激烈讨论，精彩纷呈。智慧的碰撞，我们下期来呈现！ 资料： [1]动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识.《中华全科医 学》.2019,17(5):709-713. [2]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. N Engl J Med. 2019; 380:11-22. Bhatt DL. [3]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2791-2802. |
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