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作者：Siddharth A Shah, Anand Shyamlal Gupta, Piyush Kumar Amity Institute of Biotechnology, Amity University, Navi Mumbai, Maharashtra, India 概要- 直到19 世纪，大麻一直被广泛的用于医药方面。 后来由于其作为非法消遣性毒品的出现，其药物使用量急剧下降。 得益于技术的进步和科学发现，让人们更加了解了大麻中的主要精神活性化合物delta-9-tetrahydrocannabinol（THC）潜在药用价值，进一步发现了由G蛋白偶联受体–大麻素受体1和2组成的内源性大麻素系统。 大麻素受体2及其配体，主要是阿南酰胺（anandamide）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol）。 内源性大麻素（EC）已被证明不仅是生理功能的调节剂，而且是免疫系统，内分泌网络和中枢神经系统的调节剂。 过去几十年的医学研究和元数据分析表明（meta-data analysis）四氢大麻酚和大麻二酚（CBD）均具有姑息作用（palliative effects）。 患有多种形式的晚期癌症的人会因化疗引起的恶心和呕吐，继而出现严重和慢性的神经性疼痛和体重减轻。 THC和CBD对患有癌症的患者具有有效的镇痛，抗焦虑和食欲刺激作用。 目前市场上可用于治疗此类化学疗法诱发的癌症相关疾病的药物为Sativex（GW制药），Dronabinol（Unimed制药）和Nabilone（Valeant制药）。除发挥姑息作用外，四氢大麻酚在癌症生长，神经退行性疾病（多发性硬化症和阿尔茨海默氏病）和酒精成瘾的治疗中也显示了强大的治疗作用，因此应加以利用以获得潜在的益处。本篇综述讨论了大麻(CB)受体的性质和作用，大麻素的具体应用以及评估大麻素在癌症治疗中的作用。 简介- 自上古以来就为人类文明所熟知的大麻植物由于其药用特性而被广泛使用。主要使用的大麻种类是Cannabis sativa 和 Cannabis indicia。人们观察到大麻特性的变化归因于地理和气候因素的变化，从而导致了药理活性成分的变化，这些成分包括delta-9-四氢大麻酚（THC），大麻二酚（CBD）和大麻酚（CBN）等等。大麻可以根据（％9-9-THC ％CBN）/（％CBD）的比率分为精神活性种类（药物表型）或非精神活性种类（纤维表型）；如果比率超过1，则大麻被视为精神活性种类（药物表型），否则被视为纤维表型。[1] C. sativa L 的非精神活性种，被称为工业大麻（THC含量<1％），经过加工后广泛用于纺织，造纸和绳索行业。麻作物的外层称为韧皮纤维具有工业应用。大麻籽营养丰富，蛋白质丰富，可以食用。[2]所述的精神物种Cannabis sativa 和 Cannabis indicia因其药用特性而闻名，这主要是由于存在称为“大麻素”的生物活性化合物；此外，它还含有活性但非精神活性的大麻素，例如CBD和CBN。[3]精神活性大麻素属于严格脂类和醇溶性。 >内源性大麻素系统及其作用 1950年研究人员就阐明了大麻素的化学结构，例如CBD，THC的分离，大麻的主要精神活性成分于1964年首次被报道[11]，并在1980年代后期进行了大麻素受体表征。[12]几年后，CB1和CB2受体分别在1990年和1993年被克隆，从而导致对内源性大麻素（EC）系统的进一步研究和表征。[13]鉴定出的大多数内源性大麻素是长链多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）的酰胺，酯或醚衍生物。EC1和EC2的选择性可能有所不同。更好地探索的内源性大麻素包括anandamide（N-花生四烯酰乙醇胺）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）。 [图1]显示了内源性大麻素系统，其功能，分布和组成部分[14]（经Elsevier许可使用）。
图2：与激动剂激活大麻素受体相关的主要信号通路。众所周知，大麻素CB1和CB2受体的激活以及随后对Gi / o异三聚体蛋白的刺激与抑制腺苷酸环化酶，相应地使蛋白激酶A磷酸化途径失活或刺激有丝分裂原激活的蛋白激酶相结合。除其他作用外，这些细胞内导致几种基因表达的调节。然而，更复杂的蛋白质磷酸化级联反应-特别是涉及磷酸肌醇-3-激酶和蛋白质激酶B的级联反应-也被提议由CB1受体触发。此外，还描述了通过Gs蛋白刺激（而不是抑制）CB1而不是CB2受体对AC的作用。CB1，2 通道并刺激神经元内向整流的K 通道，随后抑制神经递质的释放。大麻素受体激活调节这些途径之间的选择还取决于正在研究的激动剂的类型。
-止吐药- 化学疗法通常是治疗癌症主要的治疗手段，甚至是联合疗法的一部分。然而，化学疗法与诸如恶心和呕吐的副作用相关，也称为化学疗法诱发的恶心和呕吐（CINV）。在化疗之前和之后服用止吐药以确保最低的CINV仍然无效。通常，分布在整个胃肠道上皮中的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）提供了呕吐的最初诱因。然后，5-HT激活迷走性初级传入神经上存在的5-HT3和/或5-HT4受体。迷走神经传入还可被肠神经递质激活，从而刺激脑干背迷走神经复合体的回路。适当的运动反应，包括激活喉，唾液，胃，[29]，[30] -止痛-
目前在市场上批准和投放的基于大麻素的药物是合成THC（Dronabinol）和LY109514（Nabilone），它们被处方用于治疗因恶性肿瘤而引起的恶心和呕吐。[45]大麻素的抗肿瘤活性，首先由Munson 等人报道。在小鼠中，经大麻素（例如delta-9-THC，delta-8-THC和CBN）口服处理后，证明了Lewis肺癌细胞的生长受到抑制。还评估了CBD的抑制活性，但显示阴性结果。[46] >大麻素对神经胶质瘤的抗肿瘤作用 胶质瘤是最常见的恶性脑癌，尽管采用当前的治疗方法，例如放射线，外科手术和化学疗法，其存活率仍不到一年，这表明目前的治疗方法仅限于姑息治疗，因此治疗效果不佳且昂贵，导致探索潜在的治疗选择。[47]最近的研究表明，大麻素发挥有效的抗增殖活性，并激活各种凋亡机制，最终导致神经胶质瘤细胞系中的细胞死亡。[48] Guzman 等。首次进行了1期临床试验，以测试THC对多形性胶质母细胞瘤（GBM）复发患者的作用。9例复发性GBM停止反应的患者在顺序磁共振成像中显示出明显的肿瘤进展。其中，两名患者在THC给药后存活了1年。[49]人GBM细胞系SF126，U87-MG，U251，SF188和U373-MG在暴露于THC和WIN 55,212-2时均显示存活率降低。[50]由于某些大麻素具有精神活性，因此其在医学上的用途受到限制。发现一种非精神活性大麻素化合物CBD 在体内首次对U87和U373人神经胶质瘤细胞系产生抗增殖作用。进一步进行的研究还表明，非精神活性CBD确实会诱导细胞凋亡。[51]研究报告说，THC和替莫唑胺联合给药对T98G，HG19肿瘤异种移植物和基于U87MG胶质瘤的细胞系显示出更强的抗肿瘤作用，该细胞系对替莫唑胺具有耐药性。研究还建议增强自噬。[52]据报道，专注于生产基于大麻素的疗法的GW药物在基于THC和CBD专利组合的基于安慰剂的2期临床研究中取得了成功。与安慰剂组相比，复发性GBM患者（83％）给予THC和CBD时显示1年生存率，而安慰剂组的1年生存率仅为53％。[53] >大麻素在前列腺癌中的抗肿瘤作用 Sarfaraz 等探索了对雄激素敏感的前列腺腺癌细胞系，例如LNCaP，CWR22Rr1，DUI45，PC3和正常人前列腺上皮细胞– PZ-HPV-7，并证明了与正常人前列腺细胞相比，CB1和CB2在腺癌前列腺细胞中的表达更高。该研究进一步表明，当使用激动剂WIN-55,212，-2时，LNCaP细胞的细胞活力降低，而PrEC细胞的细胞活力没有变化。通过WIN-55,212，-2通过CB1和CB2受体介导的激活抑制LNCaP细胞的细胞生长后，进一步发生了凋亡和坏死。[54] Sarfaraz在另一项研究中分别研究了LNCaP和PC3细胞中WIN-55,212-2引起的细胞生长抑制和凋亡诱导。其中详细研究了这些现象的机理基础。用WIN-55,212-2处理LNCaP和不依赖雄激素的PC3细胞导致p53和p27（肿瘤抑制物）的激活和上调以及细胞周期蛋白D1，D2，E（细胞周期调节）和转录因子E2F的下调。注意到pRb，DP1和DP2的表达降低。此外，抑制Akt途径，蛋白激酶上调，细胞外信号调节激酶（ERK）1/2，Bax / Bcl-2比值呈剂量依赖性增加以及胱天蛋白酶3、6、7和9的下调有利于并诱导细胞凋亡。[55]富含CBD（20–70μg/ ml CBD，10–30 ug / ml THC和0.4–12μg/ ml CBN）的大麻提取物在前列腺癌细胞– LNCaP和PC3细胞中显示出剂量依赖性的细胞活力下降与正常前列腺细胞相比– PrEC细胞以及CB1，CB2受体和血管内皮生长因子的表达下调，导致前列腺癌细胞的血管生成和凋亡受到抑制。[56]在一项旨在评估体外的研究中，在PC3细胞系以及原发性前列腺癌和良性前列腺增生培养物中观察到了明显的细胞生长抑制作用，随后出现凋亡。诸如2-花生四烯酰基甘油，anandamide及其合成类似物methazolamide的影响。用内源性大麻素处理PC3细胞系以及原发性前列腺癌和前列腺增生培养物会导致激活的caspase-3数量增加和Bcl-2水平降低，从而导致细胞活力降低并确认其作用凋亡途径；此外，该研究表明ERK途径的激活增加而Akt途径的激活减少。[57]当分别通过合成CB1和CB2激动剂ACEA和CB13研究DLD-1和HT29的细胞凋亡活性时，通过免疫荧光和蛋白质印迹分析，在所有三种细胞系中CB1和CB2均具有明显的蛋白表达。基于细胞凋亡的研究表明，响应CS12和ACE，DLD-1和HT29中procaspases-3水平降低，而caspase-3激活增加。凋亡研究进一步表明，在接受CB12和ACEA时，DLD-1和HT29中procaspase-3的水平降低，胱天蛋白酶3的活化显着增加，同时还介导TNF-α的活化，导致从头产生神经酰胺，最终导致细胞死亡。[58]CBD处理由乙氧基甲烷诱导的结直肠小鼠模型显示出显着的化学预防作用。[59] >大麻素对血液癌症的影响 表达CB1和CB2受体的MCL细胞系– Rec-1，Jeko和JVM-2用剂量依赖性合成内源性大麻素甲酰胺和WIN55,212-2处理会导致细胞凋亡。抑制性研究证实了CB1和CB2受体介导的细胞凋亡的协同激活。细胞死亡的机制，当进一步探讨时，表明通过甲烷和酰胺和WIN5,212-2激活CB1和CB2受体导致p38激活，然后激活caspase-3，最终导致细胞凋亡。[60]对Jurkat白血病T细胞进行的一项研究，以确定THC的作用，也显示了凋亡的诱导。从研究中获得的数据表明，当被THC诱导时，Raf-1 / MEK / ERK / RSK介导的坏转位起关键作用，导致细胞凋亡。[61]用CBD处理人白血病细胞显示其细胞活力和凋亡减少，这是通过CB2受体激活介导的。这种现象的机理基础是从白血病细胞获得的，即当暴露于CBD时，其显示出多聚（ADP-核糖）聚合酶的裂解，caspase-8，caspase-9，caspase-3的活化，线粒体中细胞色素c的释放，数量增加。活性氧（ROS）以及NAD（P）H氧化酶Nox4和p22 phox表达的增加，最终导致细胞凋亡。[62]一项研究B型非霍奇金淋巴瘤中大麻素受体表达的研究显示，在大多数研究的淋巴瘤中，CB1和CB2的mRNA表达水平较高，但MCL除外，这两种类型的受体均表达相同水平的CB1和CB2。此外，研究继续观察到内源性配体金刚烷酰胺对MCL，伯基特淋巴瘤（BL），慢性淋巴白血病和浆细胞白血病细胞的影响，除BL外，其他所有细胞均在体内显示出细胞死亡。[63] >大麻素在肺癌中的抗肿瘤作用 暴露于THC时，对表达CB1和CB2的非小细胞肺癌细胞系（如A549和SW-1573）进行的研究显示，对趋化性，化学浸润和EGF诱导的生长具有抑制作用。在该过程中研究的信号通路表明，THC抑制的EGF诱导酪氨酸397处ERK1 / 2，JNK1 / 2，AKT和粘着斑激酶的磷酸化。对免疫缺陷小鼠进行的其他体内研究表明，皮下肿瘤的生长和THC处理后A549细胞发生肺转移，提示其作为肺癌治疗中的新型治疗分子的重要性。[64]CBD是大麻中的一种非精神性大麻素，当受到肺癌细胞A549和H460的作用时，会导致细胞内粘附分子1的上调并增加癌症对LAK细胞的敏感性，从而导致LAK介导的癌细胞裂解。[65]
当在表达CB1和CB2受体的乳腺癌细胞系– MDA-MB231和MDA-MB436上进行测试时，天然及合成大麻素的抗增殖和侵袭力均显示出可喜的结果。在实验中使用的所有大麻素– CBD，THC，CBN，WIN55,212-2，CBG和CP55中，就抗增殖作用和侵袭性而言，发现940-CBD最有效。CBD浓缩物暴露于乳腺癌细胞系– MDA-MD221和MDA-MB436在mRNA水平上导致有效的Id-1表达抑制，进而导致对所研究细胞系的乳腺癌细胞侵袭性抑制。[66]在McAllister 等人的研究中观察到的现象的机理基础。（2007）揭示了ERK和ROS途径的调节在暴露于CBD时在Id-1基因表达的下调中起关键作用，最终导致对所研究的乳腺癌细胞系生长和侵袭的抑制。[67]乳腺癌可以分为许多亚型，表达表皮生长因子受体（EGFR）的乳腺肿瘤就是其中的一种。EGFR家族进一步由四个不同的成员组成（ErbB1 / HER1 / EGRF，ErbB2 / HER2，ErbB3 / HER3和ErbB / HER4），所有这些成员均在其激活过程中表现出致癌作用。[68] ErbB2 / HER2阳性乳腺癌被证明具有侵略性，并且对现有的治疗方法具有抵抗力。 >大麻素在口腔癌中的抗肿瘤作用 对人类口腔癌细胞系（Tu183）过度表达bcl-2，并对抗癌药物高度耐药，对其进行delta-9-THC和delta-8-THC处理。研究结果表明，delta-9-THC可以更有效地抑制细胞呼吸。Tu183当用anandamide处理时没有显示出这种作用。[70] >大麻素在肝癌中的抗肿瘤作用 delta-9-THC和JWH-015在肝癌细胞系HepG2和HuH-7中的暴露导致自噬和细胞凋亡，这是通过激活CB2受体介导的。研究的机理基础表明，TRB3的上调和AMPK的激活是导致自噬的原因。[71] >大麻素受体1 /大麻素受体2激动剂作为潜在的抗癌药
> Win 55,212-2-A非选择性大麻素受体1 /大麻素受体2激动剂具有抗癌活性 WIN55,212-2是一种氨基烷基吲哚衍生物，是CB1和CB2受体的合成非选择性激动剂。[45]尽管WIN 55,212-2的几个角色已经在前面的部分中进行了描述，但此处还描述了其他角色和效果。大鼠C6胶质瘤细胞中WIN 55,212-2的剂量依赖性及时给药导致胶质瘤细胞凋亡，Ellert-Miklaszewska 等报道。[76] Emery 等人对人的MCF-7和MDA-MB231细胞以及鼠类4T1乳腺癌细胞进行了WIN55,212-2和辐射的联合作用。与仅一种药物的作用相比，报告了所有细胞中有效的抗增殖组合作用；进一步的研究还表明，WIN55,212-2单独或与放射线结合可促进生长停滞，但不能促进细胞系中肿瘤的死亡。[77] 表1：一些基于天然和合成大麻素的药物 图3：大麻素及其合成受体激动剂的抗癌和姑息作用 >结论 尽管已有数十年的研究进展，但仍使用不同种类的化合物（例如烷基化剂，烷基磺酸盐，放射性同位素，细胞毒性抗生素，抗有丝分裂剂和其他药物，例如顺铂和1-天冬酰胺酶）治疗癌症，[87]由于四氢大麻酚及其衍生物具有“精神依赖”的性质，因此在药理学上仍未得到开发。大麻素受体的特异性靶向可用于管理化学疗法，姑息治疗和整体癌症治疗期间的严重副作用。此外，有关大麻素的研究证据表明，肿瘤抑制和抑制特性值得重新考虑该物质的合法性。在癌症的情况下，对CB1和CB2受体的研究表明，大麻素的精神活性成分可有效抵抗肿瘤的生长。有趣的是，研究还表明，CB1和CB2大麻素受体各自的合成激动剂的激活趋向于限制人类癌细胞的生长，表明内源性大麻素系统作为治疗癌症的新靶标的作用。 参考 1。Fetterman PS，Keith ES，Waller CW，Guerrero O，Nordenbos NJ，Quimby MW 等。密西西比州种植的大麻 L：对表型的化学定义和四氢大麻酚含量随年龄，性别和植物部位变化的初步观察。药学杂志1971; 60：1246-9。 2。Addlesperger E.四分之一大麻的商品。J农业食品信息2015; 16：196-202。可从以下https://www./doi/abs/10.1080/10496505.2015.1050323?journalCode=wafi20。[最后访问于2018年12月26日]。 3。Izzo AA，Borrelli F，Capasso R，Di Marzo V，Mechoulam R.非精神植物大麻素：古老草药带来的新治疗机会。Trends Pharmacol Sci 2009；30：515-27。 4。沙利文JM。大麻受体。Curr Biol 2002; 12：R681。 5，Velasco G，Hernández-TiedraS，DávilaD，LorenteM。使用大麻素作为抗癌剂。Prog Neuropsychopharmacol生物精神病学2016; 64：259-66。 6。Nelson KA，WalshD。大麻素在姑息医学中的用途。Prog Palliat Care 1998；6：160-3。 7。Voth EA，Schwartz RH。δ-9-四氢大麻酚和大麻的药用。Ann Intern Med 1997；126：71-8。 8。Maurya N，Velmurugan BK。大麻素的治疗应用。Chem Biol Interact 2018; 293：77-88。 9。Whiting PF，Wolff RF，Deshpande S，Di Nisio M，Duffy S，Hernandez AV 等。医用大麻素：系统评价和荟萃分析。JAMA 2015; 313：2456-73。 10。Grotenhermen F，Müller-VahlK。大麻和大麻素的药用。2016年Crit Rev Plant Sci; 35：378-405。 11。Gaoni Y，Mechoulam R. 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