羧酸CDI缩合原料剩余问题（酸催化加速）

酰基咪唑是重要的酰基化试剂，尤其是酰胺制备。

羧酸和CDI反应比较容易，按道理应该很容易转化完全。但是有些时候，反应在最后一点原料剩余时候就停止了，甚至补加CDI到2eq都没有办法转化完。考虑到原料羧酸的制备工艺略有变化，可能有部分羧酸以羧酸盐的形式存在，于是怀疑和羧酸的存在形式有关，进行研究。

  以2-甲基苯乙酸为底物进行研究

使用羧酸形态可以完全转化，而使用羧酸盐，则很少转化（90%未转化）

进一步通过在羧酸中添加羧酸盐，发现加了20%羧酸盐的反应，最终由6%的原料转化不完。

 对于添加20%羧酸盐而转化不完的反应，如果在开始的时候就加入少量三氟甲磺酸咪唑，则最终可以转化完全

反应中观察到加入CDI的一分钟内，释放CO2剧烈，但是后期CO2就基本不产生了，或许和此现象也有关系，于是在反应转化不动的时候，继续通入CO2，则反应可以继续转化完。

根据这几个控制实验， 推断出（反应情况推测碱scheme 3）：

1.      反应需要1eq的带有质子源的底物

2.      通入CO2可以促进转化完全，说明表明咪唑胺基甲酸的酸性，足够让CDI或者其中的中间体转化成更高活性的质子化物种。

3.      对于含有20%羧酸盐的反应，反应没有停止在80%的地方，而是停止在接近96%的地方，说明在CO2不可逆移除后，咪唑胺基甲酸可以部分取消掉羧酸盐造成的影响。

在scheme 3中，咪唑胺基甲酸充当一个催化剂，可以使CDI或者中间体质子化，形成更高活性物种，也反映了反应可以通过酸催化加速，验证试验表明，添加11%三氟甲磺酸对反应却是有加速作用。由于三氟甲磺酸会速度和咪唑结合，所以添加三氟甲磺酸咪唑却是也是有效的。

总结：

1.      文中阐述了CDI和羧酸缩合中的酸催化现象，提供了一个很不错的思路。

2.      原料转化不完全，尝试各种手段都没有效果，那肯定是还没有找到核心点。有些时候一些简单的招数，温度，加料顺序，添加原料，都无法凑效，这时候你不要懊恼，还是好好静下来思考思考是否还有其他忽略的地方，必然是存在一个你没有get到的点。可以找找文献，或者和别人探讨探讨，或者梳理总结下以前的现象和思路，有可能就可以get到真正的核心问题了。

3.      文中各种假设都用实验进行了证明，有疑问，就用实验去证明，而不是只是假设，因为大部分情况，没有实验证明的假设，都是自以为是的错误，不要过高的估计了你的主观思维。棘手的实验问题，总是有着很奇葩的本质原因。

4.      酸的作用。很多时候，引入质子增加吸电子性或者增加离去能力都是对反应有利的，比如芳香亲核取代反应中加酸增加含氮杂环的缺电子性，有利反应；加酸增加杂环缺电子性利于还原；加酸使胺成为盐，更加有利于胺的消除。活用质子，活用酸，能解决很多反应问题。

原始文献： OPRD APSP 

 DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00121