 导语 仿生催化是模拟生物酶的化学催化技术，它借鉴生物酶催化中心（辅酶）的结构，设计和发展新型的化学催化体系，模拟和实现酶催化的反应过程。维生素B6，即吡哆醛（pyridoxal）、吡哆胺（pyridoxamine）及其磷酸酯衍生物，在生物体内是一种非常重要的辅酶，具有强大的催化功能，能催化许多重要的生物转化过程，但它在有机合成中的催化性能和潜力却没有发挥出来。模拟以Vitamin B6为辅酶的生物酶及其催化的生物过程，不仅能发展出仿生的、有机小分子催化新体系，还能实现辅酶维生素B6核心骨架在不对称催化领域中的应用。近日，上海师范大学赵宝国课题组受L-苏氨酸醛缩酶（L-threonine aldolase）催化甘氨酸与醛之间的羟醛缩合（aldol reaction）的启发，发展了轴手性N-甲基吡哆醛的催化体系，并用羰基催化的策略实现了仿生的不对称曼尼希反应（Mannich Reaction）。相关研究成果在Science上发表（DOI: 10.1126/science.aat4210）。 赵宝国教授简介 赵宝国，上海师范大学教授，有机化学专业。1996于武汉大学化学系获理学学士学位，2002年于南京大学化学系获理学硕士学位，2006于中国科学院上海有机化学研究所获理学博士学位，2006-2011年于美国科罗拉多州立大学化学系做博士后研究，2011年加入上海师范大学。先后获得2010年上海市“东方学者”特聘教授、2012年教育部“新世纪优秀人才支持计划”和2012年上海市“浦江人才计划”等荣誉和称号。主要研究领域是基于辅酶维生素B6核心骨架（吡哆醛和吡哆胺）的仿生催化和新型有机小分子不对称催化。在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等学术期刊上发表SCI论文40余篇，被引用2000多次。 前沿科研成果 羰基催化策略实现仿生不对称Mannich反应 在前期的研究中，赵宝国课题组基于维生素B6核心骨架已经发展了多种手性吡哆醛/吡哆胺催化体系，并且实现了手性吡哆醛/吡哆胺催化α-酮酸的仿生不对称转氨化，为各种手性氨基酸的合成提供了一种高效、环境友好的方法，这也是基于辅酶维生素B6核心骨架的仿生不对称催化的首次报道。 羰基化合物（醛或酮）是一类非常常见、重要的化合物，但很少用作催化剂来催化化学反应。在本研究工作中，赵宝国课题组模拟L-苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸与醛之间的羟醛缩合过程（Fig. 1B），提出了羰基催化的催化模式：以羰基化合物催化伯胺α位官能团化，实现由简单易得的伯胺化合物直接合成各种复杂的、重要的胺类化合物（Fig. 1A）。催化过程如下：羰基化合物1与伯胺2形成亚胺3，该亚胺中间体的形成活化了胺的α-H，使得胺容易去质子形成活泼的α-氨基碳负离子7，碳负离子7与亲电试剂（E+）反应得到化合物8，水解即可释放出α位官能团化的胺9，同时再生羰基催化剂1。由于不需要对伯胺的NH2基团进行保护和去保护操作，与传统的伯胺α位官能团化过程相比，羰基催化过程一步反应即可实现目标产物的合成。 Fig. 1. 羰基催化 （来源：Science） 作者提出了发展羰基催化剂和实现羰基催化过程需要满足的几个条件：（i）羰基催化剂必须足够缺电子，能够有效地促进亚胺中间体3的α位去质子化，形成相应的α-氨基碳负离子7，以便与亲电试剂反应；（ii）在反应条件下，α-氨基碳负离子7与亲电试剂的反应活性应远远高于它与羰基催化剂或者亚胺中间体3之间的反应活性；（iii）对于不对称的反应，羰基催化剂需要具有良好的控制选择性的能力。 在L-苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸与醛之间的羟醛缩合反应中，辅酶吡哆醛的吡啶环是以N-质子化的形式存在，这会有效增加吡啶环的吸电子能力，从而能在催化过程中更好地活化甘氨酸的α-H（Fig. 1B）。但是如果N-质子化的吡哆醛在酶环境外，该质子就很容易被反应体系中的碱拔去。基于这一考虑，并结合前期工作，作者设计并合成了一类具有N-甲基联芳结构的轴手性吡哆醛催化剂16 （Fig. 2）。 Fig. 2. 轴手性吡哆醛催化剂16的合成 （来源：Science） 作者发现，在CHCl3-H2O（1:1）中10 ℃下，1 mol%的手性吡哆醛16b能有效地催化甘氨酸酯与各种芳基亚胺的不对称曼尼希反应，生成相应的α,β-二氨基酸酯化合物，产物具有非常优秀的非对映选择性（17:1 - >20:1 dr）和对映选择性（94-99% ee）（Fig. 3）。以亚胺18a为底物，当催化剂用量降低到0.2 mol% 时，反应依然能在11个小时内反应完全，反应收率和选择性不受影响。杂芳环亚胺和含有生物活性片段的手性亚胺也都能取得非常好的反应结果。当一个底物中包含两个亚胺结构时，可以发生双不对称曼尼希反应，得到相应的四胺二酸酯，反应中只观察到单一的异构体。目前，该反应不适用于烷基亚胺，可能的原因是在反应条件下烷基亚胺会快速分解。
Fig. 3. 曼尼希反应的底物范围 （来源：Science） α,β-二氨酸是一类具有很高生物活性的重要化合物，抗生素Lavendomycin和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂Roxifiban中都含有手性α,β-二氨酸结构片断。产物α,β-二氨基酸酯可以在温和的条件下转化成各种α,β-二氨酸和α,β-二氨基醇 （Fig. 4A）。 对于该反应，作者提出了可能的反应机理（Fig. 4B）：吡哆醛催化剂(R,S)-16b与甘氨酸酯17缩合得到亚胺中间体28，亚胺28的α位去质子化，形成离域的碳负离子29，29对亚胺18发生不对称加成，再经过水解即可生成相应的手性α,β-二氨基酸酯19和再生催化剂16b，完成一个催化循环。该反应过程很好地模拟了酶催化甘氨酸与醛的羟醛缩合转化过程。反应中，催化剂与甘氨酸酯形成亚胺中间体28，不仅临时性地保护了甘氨酸酯的NH2基团，还极大程度地活化了其α质子，增强α-H的酸性。吡哆醛的吡啶环N-季铵化会进一步增强其吸电子能力，可以更好地稳定离域的碳负离子29，因此表现出高的催化活性。而吡啶N没有季铵化的吡哆醛32不能催化该过程（Fig. 4C），这一结果支持了上述观点。 吡哆醛催化剂的侧链影响着该反应的活性和选择性。催化过程中，催化剂像酶一样对反应底物具有协同的双重活化作用。在催化剂的吡哆醛部分活化甘氨酸酯形成活泼的α-氨基碳负离子的同时，侧链上的NH和OH官能团又通过氢键活化磷酰亚胺；两个反应底物被活化的同时，它们相互靠近的空间构象也被确定下来，使得反应具有优秀的选择性（99% ee，>20:1 dr）和高的反应活性（0.2-1 mol%催化用量）。当催化剂侧链的NH或OH被甲基化时，反应的活性和选择性都会急剧下降，这可能是因为甲基化削弱或消除了催化剂与亚胺之间的氢键作用。
Fig. 4. 反应的应用及可能的机理 （来源：Science） 该研究成果以“Carbonyl Catalysis Enables a Biomimetic Asymmetric Mannich Reaction”（羰基催化的策略实现仿生的不对称曼尼希反应）为题于2018年6月29日发表在Science上（DOI: 10.1126/science.aat4210），本研究工作的另一位共同通讯作者为中国科学院成都有机化学研究所袁伟成研究员，共同第一作者陈剑锋是中国科学院成都有机化学研究所和上海师范大学联合培养的博士研究生，另一位共同第一作者龚幸是上海师范大学的硕士研究生。 该工作得到国家自然科学基金项目（项目编号：21672148, 21472125）和教育部创新团队（PCSIRT-IRT-16R49）的大力支持。本文的两位第一作者和其他同学为该课题付出了巨大努力，做出了突出贡献，赵宝国教授在此表示感谢。同时赵宝国教授也非常感谢教育部、上海市教委、上海市科委、上海市人事局、组织部以及上海师范大学各职能部门以及生命与环境科学学院对本工作的大力支持和帮助。 本研究工作的两位共同第一作者陈剑锋（右）和龚幸（左） 关于人物与科研 * 欢迎联系：editor@chembeango.com  CBG每日荐书 ·END· 每日奉上最新科研资讯 |
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