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内分泌治疗药物尤其是第三代芳香化酶抑制剂（AI），显著改善了乳腺癌患者的生存和生活质量，让乳腺癌成为慢性病可期！ 乳腺癌是威胁我国女性健康的“第一大恶性肿瘤”。据2019年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，全国乳腺癌新发病例占女性恶性肿瘤发病的17.10%，位居女性恶性肿瘤发病首位，每年发病人数约为30.4万[1]。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。罹患乳腺癌，让众多患者一度踏入生死边缘；所幸，乳腺癌预后相对良好，无疑又给了患者重生的希望。据全球癌症生存趋势监测报告CONCORD-3显示，2010-2014年我国乳腺癌患者的5年生存率为83.2%[2]。目前，越来越多的乳腺癌患者可获得长期生存，乳腺癌正逐渐成为可以控制的“慢性病”。那么，获得长期生存的乳腺癌患者会再复发吗？如何更好地降低复发风险？乳腺癌辅助内分泌治疗的里程碑式研究——ATAC试验的10年结果为之揭晓答案。ATAC是一项在全球21个国家381个医学中心开展的双盲、随机、大规模的早期乳腺癌辅助治疗试验，共纳入了9366例可进行手术治疗的绝经后浸润性乳腺癌患者，评估比较他莫昔芬单药与阿那曲唑单药以及二者联合治疗5年的疗效和安全性。主要终点为无病生存（DFS）。次要终点为至复发时间（TTR）、至远处复发时间（TTDR）、新发对侧乳腺癌（CLBC）发生率、总生存和死亡。初步分析结果（中位随访33个月和47个月）显示，阿那曲唑组与他莫昔芬组相比，显著延长DFS和TTR，并降低CLBC发生率。但是，联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性优势，因此研究关闭了联合用药组。
图1：2010年，ATAC试验10年结果发表于《The Lancet Oncology》杂志阿那曲唑降低早期乳腺腺癌 两大复发高峰、四大事件风险 早在1996年，Thomas Saphner等的研究[3]显示，激素受体阳性乳腺癌有2个复发高峰，即术后2~3年的早期复发高峰和术后8~10年远期复发高峰。ATAC试验10年结果[4]显示，阿那曲唑初始辅助治疗显著降低术后近期和远期两大复发高峰（图2B）。在激素受体阳性患者中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的术后近期复发风险降低32%（0~2年HR 0.68）；5年治疗结束后，阿那曲唑仍能降低约20%的术后远期复发风险（>5年HR 0.81，10年HR 0.79，表1）。表1 在总人群和激素受体阳性患者中不同随访时间的疗效终点
 图2 激素受体阳性患者的至复发时间曲线（A）Kaplan-Meier复发率曲线（B）风险比曲线
同时，在激素受体阳性患者中，与他莫昔芬治疗相比，阿那曲唑治疗降低4大事件风险： 图2 激素受体阳性患者的至远处复发时间Kaplan-Meier曲线
 图3 激素受体阳性患者的对侧乳腺癌事件Kaplan-Meier曲线
在关于AI辅助内分泌治疗乳腺癌的研究中，BIG 1-98、TEAM和ATAC研究均证实，5年AI初始治疗能够改善绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的DFS。BIG 1-98试验在绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者中，比较他莫昔芬和来曲唑单药或序贯治疗的疗效。中位随访12.6年更新数据显示，来曲唑组与他莫昔芬组相比，DFS事件风险降低9%，0~5年和5~10年的CLBC发生风险分别降低38%和53%，而10年后CLBC发生风险未能继续与前10年保持一致（HR 1.35），即10年后来曲唑降低CLBC的效果不如他莫昔芬[6]。未报告TTR数据。TEAM试验在绝经后早期乳腺癌患者中，评估依西美坦单药与他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的疗效。10年随访结果显示，两治疗组的DFS无明显差异[7]。未报告CLBC数据。此外，MA.27研究和FACE研究均没有达到主要终点，未能证明依西美坦和来曲唑辅助治疗疗效优于阿那曲唑。基于以上研究数据说明，阿那曲唑是拥有最完整初始治疗疗效数据、拥有10年中位随访时间、被证实显著持久降低CLBC事件风险的AI。阿那曲唑治疗的长期安全性可控 ATAC试验10年结果显示，阿那曲唑组与他莫昔芬组的非乳腺癌症事件无明显差异（425 vs 431，OR 0.98，P=0.8）。值得注意的是，阿那曲唑组的黑色素瘤（8 vs 19）和卵巢癌（17 vs 28）事件更少（表2）。关于治疗相关严重不良反应，总体上，阿那曲唑组较他莫昔芬组更为少见（223例 vs 369例，OR 0.57，P<0.0001），但在治疗完成后两组的情况相近（66例 vs 78例，OR 0.84，P=0.3）。
“饮水思源”，在乳腺癌内分泌治疗百余年的发展史上，有3大里程碑事件推动着乳腺癌治疗进步和发展。19世纪末，英国外科医生George Thomas Beatson首次报道，切除双侧卵巢可治疗局部晚期乳腺癌，文章发表在《柳叶刀》杂志上并引起了业界的极大轰动，由此开创了乳腺癌内分泌治疗的先河，树立了乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑。20世纪70年代，最初被作为避孕药研发成功的他莫昔芬，获批用于治疗绝经后晚期乳腺癌和早期乳腺癌辅助内分泌治疗，并成为了乳腺癌内分泌治疗的“金标准”，树立了乳腺癌内分泌治疗的第二个里程碑。20世纪90年代，第三代AI阿那曲唑、来曲唑和依西美坦先后问世。一系列临床试验证实，AI疗效优于他莫昔芬，确立了AI在乳腺癌内分泌治疗中的地位，动摇了他莫昔芬“独领风骚20年”的地位。自此，乳腺癌内分泌治疗开启了新的治疗时代，树立了又一个里程碑。此外，AI治疗已被写入国内外乳腺癌诊疗指南，开启了乳腺癌内分泌治疗临床实践的新篇章。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐，AI用于绝经后乳腺癌患者的初始辅助治疗（IA级推荐）。这意味着，AI是我国绝经后乳腺癌患者临床治疗的首选辅助内分泌治疗策略。在乳腺癌内分泌治疗长河中，第三代AI尤其是阿那曲唑，宛如一颗璀璨星星，集多般功效于一身——降低乳腺癌两大复发高峰和四大事件风险，且具有延续效应，为众多乳腺癌患者照亮了生命之路。相信，乳腺癌从“绝症”变成“慢性病”未来可期。 
崔树德教授 崔树德教授，河南省肿瘤医院。河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会副主任委员、中国医师协会外科学会乳腺专业委员会副主任委员、国务院特殊津贴专家。 参考文献 [1]郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志. 2019;41(1):19-28. [2]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37513025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.[3]Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy[J]. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10):2738-46.[4]Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.[5]Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.[6]Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al.Adjuvant Letrozole and Tamoxifen Alone or Sequentially for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the BIG 1-98 Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):105-114.[7]Derks MGM, Blok EJ, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in women with postmenopausal early breast cancer (TEAM): 10-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1211-1220.
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