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部分内容转载自药学服务与研究杂志 随着直接抗病毒药物(DAA)在我国上市，越来越多慢丙肝患者有机会获得这种高效且耐受性良好的新型方案。由于慢丙肝的疾病和流行病学特点(可能出现并发症和肝外表现，可能合并其他感染，老年和合并多种慢性疾病的患者众多)，以及随着进入DAA时代后更多临床情况复杂的患者开始接受治疗，慢丙肝患者DAA治疗的药物相互作用(DDI)正逐渐成为临床关注的重点问题之一。我们平台之前也推出过一篇相关文章，介绍了DAA相关DDI的重要性、主要机制和特点。这次将为大家详细梳理DAA相关DDI的代谢通路和蛋白机制、DAA与不同临床常用药之间的相互作用情况，以及临床上的管理原则。 01 DAA相互作用的机制 DAA治疗中常见的DDI以药动学DDI为主，即通过影响DAA或合用药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，改变血药浓度和药物在作用部位的浓度，从而改变药物的作用效果。具体机制包括抑制或诱导CYP450酶系的活性、抑制或激活药物转运蛋白和改变蛋白结合。不同DAA药物的主要代谢通路及其对代谢相关蛋白的作用如下表所示。 DAA的主要代谢通路和对代谢相关蛋白的作用  含有蛋白酶抑制剂(PI，包括西美瑞韦、阿舒瑞韦、达诺瑞韦、帕利瑞韦、格拉瑞韦和作为增效剂的利托那韦等)，以及NS5B聚合酶非核苷类抑制剂(如达塞布韦)的方案，易与其他药物发生相互作用。欧洲大型横断面研究显示，用奥比帕利(奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦)+达塞布韦治疗的患者存在合并用药禁忌的比例最高，为15.5%；用来迪派韦+索磷布韦和达拉他韦+索磷布韦治疗的患者中该比例分别为2.2%和2.4%。 02 DAA与临床常用药物的DDI 临床上与DAA相关的DDI普遍存在。熟知这些药物的相互作用将有助于优化治疗选择，改变患者的治疗结局。现将DAA与不同类别临床常用药物的相互作用叙述如下。 01 治疗肝脏疾病药物 肝脏保护剂：大多数DAA药物与肝保护剂合用时无明显DDI发生。一项日本研究显示奥比帕利与甘草酸苷合用时甘草酸苷的AUC增加约50%，需要监测血药浓度。 抗肝癌药物：索拉非尼与西美瑞韦合用时可能导致索拉非尼血浓度升高。西美瑞韦和奥比帕利/达塞布韦方案均有CYP3A4抑制作用，与索拉非尼合用后可能发生明显DDI，需要加强监测，调整给药剂量和服药间隔时间。 02 治疗胃肠道疾病药物 在索磷布韦/来迪派韦III期临床试验中，同时使用质子泵抑制剂(PPI)的患者SVR12率低于未使用PPI的患者(93% vs 97%)，每日使用两次PPI的患者SVR12率低至81%。其原因在于PPI导致胃内pH值升高，影响来迪派韦的胃内溶解和吸收。因此，索磷布韦/来迪派韦说明书中建议该方案治疗期间应严格控制抑酸剂剂量。 03 中草药 由于中草药的DDI数据有限且难以查询，因此在使用DAA的患者中，合用中草药更应谨慎。 在国外研究较多的药用植物中，圣约翰草(St John’s wort)是CYP3A4和P-gp诱导剂，可导致DAA代谢过快而丧失疗效，因此禁与多种DAA合用。奶蓟(milk thistle)由于有抑制CYP3A4的作用，不推荐与西美瑞韦合用。葡萄柚汁和锯棕榈(serenoa repens)均为强效CYP3A4抑制剂，与CYP3A4底物DAA合用时可能导致DAA血浓度升高，需要加强监测，调整给药剂量和服药间隔时间。 04 抗逆转录病毒药物 由于HIV和HCV的感染途径和高危人群相同，容易发生两种病毒合并感染。不同类型的抗逆转录病毒药物与DAA的相互作用如下图所示。 DAA与抗逆转录病毒药物之间的DDI  ■可一起使用；▲可能存在相互作用，需要调整剂量和给药时间，并密切监测血药浓度；●禁止一起使用 05 免疫抑制剂 欧洲肝病学会(EASL)指南指出，由于利托那韦、帕利瑞韦、西美瑞韦等PI与多种免疫抑制剂存在潜在相互作用，肝移植后需要免疫抑制治疗的患者应避免优先选择含PI的DAA方案。DAA与免疫抑制剂之间的DDI如下图所示。 DAA与免疫抑制剂之间的DDI  ■可一起使用；▲可能存在相互作用，需要调整剂量和给药时间，并密切监测血药浓度；●禁止一起使用 06 治疗心血管疾病药物 作为常见的门诊用药，心血管药物与DAA的相互作用风险值得关注。2015年，美国FDA上市后临床监测数据发现至少9例同时应用含索磷布韦方案和胺碘酮治疗的患者发生了症状性心动过缓，因此FDA提出警告并修改了含索磷布韦药物的说明书。这一DDI的机制可能与DAA在胺碘酮的蛋白结合位点上取代胺碘酮，使后者以游离形式释放入血有关。 在奥比帕利/达塞布韦IIIb期临床试验中，一例合并使用尼索地平的患者于治疗第2天出现急性低血压和晕厥的严重不良事件。这一现象是由于利托那韦增效剂抑制CYP3A4，阻止尼索地平代谢导致其浓度升高所致。 此外，大多数DAA与抗血小板和抗凝血药达比加群酯和替卡格雷、β受体阻滞剂卡维地洛、钙通道阻滞剂氨氯地平和地尔硫卓、肾素抑制剂阿利吉仑存在潜在药物相互作用，需要加强监测。各种心血管药物与DAA之间的DDI如下图所示。 DAA与抗心血管疾病药物之间的DDI  ■可一起使用；▲可能存在相互作用，需要调整剂量和给药时间，并密切监测血药浓度；●禁止一起使用 07 血脂调节药 除索磷布韦外，大多数DAA与他汀类降脂药有潜在相互作用。奥比帕利/达塞布韦方案禁止与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他丁或吉非罗齐合用；索磷布韦/来迪派韦方案禁止与瑞舒伐他汀合用。各种血脂调节药与DAA之间的DDI如下图所示。 DAA与血脂调节药之间的DDI  ■可一起使用；▲可能存在相互作用，需要调整剂量和给药时间，并密切监测血药浓度；●禁止一起使用 08 作用于中枢神经系统(CNS)药物和成瘾药物 抗癫痫药卡马西平是强效CYP3A4和P-gp诱导剂，与目前已上市DAA药物合用时可导致DAA浓度明显降低，疗效丧失，因此禁与这些DAA合用。奥比帕利/达塞布韦方案禁与抗精神病药物喹硫平合用。其他DAA与CNS药物和成瘾药物的DDI如下图所示。 DAA与CNS药物和成瘾药物之间的DDI  ■可一起使用；▲可能存在相互作用，需要调整剂量和给药时间，并密切监测血药浓度；●禁止一起使用 03 临床上DAA相关DDI的管理和监测 治疗前：通过查阅药品说明书和中英文临床工具(如利物浦大学肝脏药物DDI网站，或丙肝虚拟社区)获得合用或准备合用药物的DDI信息。 如果的确存在DDI风险，应：(1)评估能否暂停合并用药，直至DAA治疗完成；(2)如不能暂停合并用药，应寻找无DDI风险的替代药物；(3)如无替代药物，可通过调整DAA或合并用药剂量并密切监测，减少DDI风险。 治疗期间：持续监测疗效、安全性和潜在DDI的临床表现。  总之，DDI是DAA临床应用中需要关注的问题，正日益引起临床医生的重视。最近，中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布了DAA DDI管理专家共识，为这一问题的诊疗决策提供了全面和实用的参考意见。应用DAA的临床医生熟知DAA的代谢特点和常见药物DDI等专业知识，关注DDI高风险人群和充分利用临床工具有利于进一步改善患者管理。即使患者存在合并症或潜在DDI，只要进行合理监测和处理，仍能减少DDI风险，使患者达到最大程度的获益。 参考文献 1. 姜波,陈万生.药学服务与研究,2018,(3):161-167. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2017;66(1):153-194. 本微信平台由百时美施贵宝（上海）贸易有限公司运营。本微信平台覆盖了专门针对医疗卫生专业人员的多项服务及信息，内容涉及研究、新闻文章、幻灯片、工具、其他教育性材料以及其他资源。本微信平台所载信息只为在中华人民共和国正式取得执业资格的医疗卫生专业人员所提供，请勿转发或转载。本微信平台所载信息绝无意代替您自己的医学判断并且本网站刊载的评论和其他内容亦无意作为可以信赖的建议。因此，我们郑重声明因任何本微信平台访问者或任何获知本微信平台内容者基于对本微信平台材料的信赖所引起的任何责任与义务都与本微信平台无关。作为一位医疗卫生专业人士，您应该通过您自己的专业判断来评估本网站所提供的所有信息。我们也建议在作出任何评价或治疗决定前请咨询其他专业人士并查阅其他参考资料 |
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