一文读懂 | 黑色素瘤诊疗的基本策略

数据显示，近年来，澳大利亚和美国的黑色素瘤发病率在逐年提高但死亡率保持在相对稳定的水平，而我国黑色素瘤的发病率和死亡率均呈上升趋势。从黑色素瘤的分型来看，中美之间的差异非常大，约50%（接近一半）的中国黑色素瘤患者是肢端型黑色素瘤，而肢端型在美国只占5%；另一种称为黏膜型黑色素瘤，多来源于鼻腔、口腔、食道、结直肠、外阴等部位，占中国黑色素瘤患者的22.6%（近四分之一），而在美国只有1%左右。肢端型和黏膜型黑色素瘤是比较公认的相比皮肤黑色素瘤恶性程度更高的亚型，因此这可能是中国黑色素瘤恶性程度更高、死亡率更高的原因之一。

病理活检

关于黑色素瘤应该如何取活检，中国的黑色素瘤诊疗指南、美国NCCN指南中都对此给出了明确的描述，要求活检切缘2~3 mm、窄缘深切。只有完整地切取全层才能明确黑色素瘤的浸润深度，而黑色素瘤的浸润深度决定其分期、风险以及能否转移；应尽量避免直接在黑色素瘤表面切割或者钳取一部分组织活检，若是很早期的黑色素瘤，不当的操作可能会使肿瘤细胞进入真皮层，从而导致人为的转移。黑色素瘤细胞起源于表皮和真皮之间，黑色素细胞发展为黑色素瘤后开始有一个水平生长期，之后进入垂直生长期，在水平生长期黑色素瘤细胞主要位于表皮层，表皮层没有血管和淋巴管，若此时进行广泛切除，原则上疾病就治愈了，因为它不可能出现转移；但若是没有进行处理，黑色素瘤细胞从表皮开始往真皮浸润，就有可能进入到血管或淋巴管，从而出现远处转移，所以说浸润深度是至关重要的。

除了浸润深度，有无溃疡也是需要关注的重点，其体现了黑色素瘤的恶性程度，例如，若没有溃疡可能是T2a期，而有溃疡则为T2b期。黑色素瘤的病理报告中应该至少包括浸润深度、有无溃疡、有丝分裂率等几项基本的重要指标，其他可选内容包括有无癌栓、脉管浸润、肿瘤浸润、淋巴细胞、慢性日光小体、退性病变，或是更进一步的比如BRAF、CKIT、NRAS等基因突变的检测。 

手术扩大切除

诊断黑色素瘤后，在没有全身转移的情况下，手术扩大切除是接下来的第二步。过去我们在这方面存在着很多误区，例如手上的黑色素瘤，最常见的是切除整根手指或者整只手甚至整只胳膊。这样做有没有必要呢？实际上，循证医学证据表明，原位癌扩切0.5 cm、浸润深度2~4 mm的病灶扩切2 cm、大于4 mm病灶扩切2 cm即可。为什么呢？例如有研究发现，大于4 mm的病灶扩切2 cm和扩切5 cm甚至8 cm的结果是一样的，在这种情况下，多切就没有必要了。

肢端黑色素瘤比较常见的是出现在大拇指的甲下。有些人开始会看到大拇指上有一条黑线，这往往是一种假象交界痣，是良性的，但是当这个黑线突然很快地增宽，边缘变得不规整，出现浸润，甚至甲床、指肚都变黑时，就需要警惕出现恶变。对于这种甲下的黑色素瘤，我们的原则也是扩切，但现在同时主张保留指头，预后与截掉整个指头是一样的，患者将来还可以种植指甲，这样就跟正常指头是完全一样的。 

淋巴结清扫

黑色素瘤很容易出现转移，而且在很早期就可能会出现转移，因此，一方面我们必须重视淋巴结的处理；而另一方面，在没有明确证据表明淋巴结转移的情况下进行淋巴结清扫，不但没有好处反而有坏处。正确的做法是进行前哨淋巴结活检，对于浸润超过1 mm，并且有溃疡的原发灶，我们必须要做前哨淋巴结活检；淋巴结超声也能够辅助判断有无淋巴结转移。淋巴结清扫的原则是，一旦有淋巴结转移就必须进行淋巴结清扫，例如前哨活检是阳性的，那么整个区域的淋巴结要做清扫；超声怀疑淋巴结是有转移的，也应该做清扫，当然，这取决于超声的准确度。

辅助治疗

国内曾经非常流行一种错误的黑色素瘤辅助治疗方案——干扰素300万单位，白介素-2 100万单位，隔日一次交替使用，这个方案可以说是“非常安全且真无效”，与不治疗没有任何区别。事实上，皮肤和肢端黑色素瘤辅助治疗的国际和国内标准方案均为大剂量干扰素，国内标准要求是2200万单位的干扰素、每日一次。不同期别的用法不同，例如ⅠA期患者不需要用，ⅠB~ⅡA期患者可用可不用，ⅡA期患者最多用一个月，ⅡB~ⅢC期患者用一年。干扰素本身的副作用有白细胞下降，肝功能损伤，全身的症状包括发热、肌肉酸疼，精神方面有抑郁等，但实际上大剂量干扰素是安全的。

对于黏膜黑色素瘤而言，目前推荐的辅助治疗包括两种方案，一种是替莫唑胺为主的化疗，一种是大剂量干扰素，二者均可。 

晚期黑色素瘤的治疗

指南对于晚期黑色素瘤，也就是Ⅳ期、出现转移的黑色素瘤，给出了一个基本策略和可选策略。

化疗  尽管国人对化疗存在各种质疑，但化疗作为基本治疗的地位不容撼动。例如国内一项多中心随机对照双盲研究证实了化疗达卡巴嗪加恩度（重组人血管内皮抑制素）作为一线治疗的金标准，在过去，单纯化疗有效率不超过10%（7%左右），无进展生存（PFS）期为1.5个月，增加恩度后PFS期提高到4.5个月。

个体化的靶向治疗  黑色素瘤是免疫治疗和靶向治疗的leading tumor，也就是引导性的肿瘤，因为BRAF抑制剂在黑色素瘤首先取得了惊人的结果，晚期患者一旦有BRAF V600E突变，使用BRAF抑制剂后有效率达到53%（过去7%），疾病控制率从过去的10%提高到90%；之后又发现BRAF联合MEK抑制剂可将有效率从53%提高到75%。中国的黑色素瘤患者与白种人黑色素瘤的基因突变存在着很大的差异，BRAF和CKIT尤其CKIT对于中国黑色素瘤患者来说至关重要，之前我们的研究证实伊马替尼对于中国的CKIT突变黑色素瘤患者效果不错；另外我们发现肢端黑色素瘤患者CDK扩增和丢失的变化比例非常高，所以CDK抑制剂有可能是未来肢端黑色素瘤的一个治疗手段。

免疫治疗  现在PD-1/PD-L1炒的非常热，人们误认为黑色素瘤患者只要拿到PD-1就意味着救了命，其实不然，亚洲的黑色素瘤和白种人黑色素瘤存在着很大的差异，即使是在白种人，PD-1的有效率也仅仅在50%左右，并非百分百，中国黏膜黑色素瘤的PD-1研究正在进行中，有效率究竟如何还未为可知。国际上有一些最新的报道，采用BRAF抑制剂联合CMET抑制剂联合PD-L1，在已经入组的患者中，有效率达到了83%。 

我相信，在1~2年内中国的黑色素瘤治疗也会出现一个突飞猛进的进步，未来黑色素瘤患者的治疗前途非常光明，让我们这些从事黑色素瘤研究、临床工作的同仁们能够看到他们长期的存活，能够看到他们有非常好的生活质量。