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郭军教授，北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，肾癌黑色素瘤内科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）执委会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会主任委员，国际黑色素瘤研究联盟（Society for Melanoma Research）亚太地区主席，国际黑色素瘤基金会（MIF）海外咨询顾问。 
对细胞信号传导研究的进一步深入，为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。研究发现黑色素瘤细胞主要存在BRAF，NRAS和CKIT等基因变异，我国的突变率分别为25%，7.2%和17%。个体化靶向治疗中，对于BRAF V600突变的患者推荐BRAFV600抑制剂单药或者BARF V600抑制剂联合MEK抑制剂；对于CKIT突变的患者，一般推荐CKIT抑制剂；对于NRAS突变的患者，没有特异的抑制剂，一般用位于NRAS下游的MEK抑制剂来治疗，但疗效欠佳。针对其他靶标（CDK、mTOR等）的治疗都在临床研究当中。今年在黑色素瘤学术领域有所突破，总结为如下方面：目前没有特异的NRAS抑制剂，以往II期临床研究显示MEK抑制剂（MEKi）对于这部分的晚期黑色素瘤患者的有效率为20%左右。Reinhard Dummer教授发起了一项专门针对NRASQ61突变患者的III期临床研究（NEMO研究），对初治或者免疫治疗进展的患者给予MEKi（Binimetinib）或者标准达卡巴嗪化疗，中位PFS分别为2.8m和1.5m，有效率分别为15%和7%，总的疾病控制率分别为58%和25%，既往接受过免疫治疗的患者使用binimetinib的中位PFS反而更长，达5.5m。2）CKIT突变患者---新型的CKIT抑制剂Dasatinib无突破既往已证实伊马替尼或者舒尼替尼对于CKIT突变的黑色素瘤患者有效，但由于黑色素瘤的CKIT突变位点多变，总体疗效不如BRAF突变的患者。今年Kevin教授公布了E2607研究结果，这是使用另一个CKIT抑制剂Dasatinib治疗CKIT突变患者的II期临床研究，全组有效率18%，对于11号或者13号外显子突变的为20%，并未明显超越伊马替尼。3）BRAF突变患者---合并CDK通路异常的患者疗效较差目前BRAF突变的患者一般推荐BRAF抑制剂或者BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。COMBI-d研究是一项III期临床研究，其结果显示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的患者优于BRAF抑制剂单药，使1年生存率从50%左右延长到75%。Keith T. Flaherty教授进一步对这些患者的基因状态进行了分析，研究结果显示同时伴有CDK通路异常，如CDKN2A基因突变或者缺失的患者接受联合治疗的PFS和OS都明显缩短，结论提示对于这部分患者联合CDK抑制剂可能提高疗效。另外其他可能获益的临床指标为LDH正常的或者转移部位少于三处的患者1年、2年和3年生存率均提升一倍。4) CDK通路异常的患者---期待CDK抑制剂的临床研究结果肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的一种主要亚型，占50%左右，而在白种人中相对罕见。在2016年ASCO年会上发表了一项关于肢端黑色素瘤CDK通路异常的基础研究结果。研究单位是北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科。这项研究首次发现CDK通路可能是未来肢端黑色瘤一个重要的治疗靶点，在428多例肢端黑色素瘤患者的标本中，几乎有80%左右的患者存在着非常高的CDK通路上基因的异常。该研究入选本届ASCO会议的壁报讨论，由来自美国德克萨斯大学的Michael A.Davies教授进行点评。Davies教授对这项研究给予了高度肯定，他认为，“CDK通路可能是亚洲肢端黑色素瘤的一个潜在治疗靶点，是转化医学研究的又一重大发现，肢端黑色素瘤患者有可能真正进入个体化靶向治疗的时代。”PD-1单抗无疑是这两年来各大实体肿瘤中的明星药物，黑色素瘤是所有实体瘤中对免疫治疗最为敏感疗效也最好。也在今年，黑色素瘤率先公布了漂亮的二年和三年生存数据。1） Pembrolizumab—中国区临床研究于7月开始Pembrolizumab是目前入组黑色素瘤患者最多的一个药物，最为经典的研究为Keynote001研究。该研究的远期生存数据也在今年的ASCO会议上公布，该研究共纳入了655例进展期黑色素瘤患者，其中75%接受过既往治疗。研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3年总生存（OS）率达到约40%；完全缓解（CR）率达15%，中位OS时间24.4个月。初治患者3年OS率略高于复治患者，分别为45%和41%。Pembrolizumab的中位治疗时间为11.3个月。9%的患者在治疗达到CR后停药，97%的患者疗效持续。在不良反应方面，pembrolizumab的耐受性良好，最常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有8%的患者因不良反应停药。Pembrolizumab的3年生存率达40%，中位OS为23.8个月。目前pembrolizumab在国内的临床研究于2016年7月初启动，预计招募二线治疗的晚期黑色素瘤患者60例，全国有8家中心参与。Nivolumab是首个拿到黑色素瘤适应证的PD-1单抗，并率先于2014年7月在日本上市。关于该药物最为瞩目的临床研究还是checkmate 067研究，该研究证实了nivo单药优于Ipi单药（目前唯一上市的CTLA-4单抗，2011年批准治疗黑色素瘤），更有意思的是发现nivo联合Ipi后明显提高了有效率、延长了总体生存。2016年Jedd Wolchok教授公布了该研究的最新数据，945例患者随机分Nivo+Ipi，Nivo+安慰剂以及Ipi+安慰剂组。随访至今Nivo（nivolumab）联合CTLA-4单抗（Ipillimumab）治疗组的中位疗效维持时间尚未达到，Nivo单药时间已达22.3个月，Ipi单药组只有14.4月。三组患者的中位PFS分别为11.5、6.9和2.9个月，其中BRAF野生型患者的中位PFS分别为15.5, 5.6, 和4.0个月，BRAF突变型患者的中位PFS分别为11.3, 7.1, 和2.8个月，似乎BRAF野生型患者对于免疫治疗的效果略优于BRAF突变型患者。从该项研究看，联合组的有效率确实优于单药组，但3/4度的免疫相关副反应高达56%，因副反应停药达38%，这实在是令人担忧，那是否有更安全的联合用药组合呢？今年Georgia Long教授公布了Pembrolizumab联合Ipi治疗的剂量探索Ia期临床研究，发现2mg/Kg Q3w+ 1mg/Kg Q3w的剂量组的3/4度副反应为25%，因副反应停药比例为19%，初步研究结果显示安全性要优于其他组合，且总体有效率为57%，包括完全缓解10%，81%的患者肿瘤缩小，平均缩小为55%，疗效似乎与肿瘤PD-L1表达与否无关。PD-1虽然在晚期的皮肤黑色素瘤中取得了显著的成绩，但对于葡萄膜黑色素瘤，其疗效还值得探讨。今年美国的一项多中心回顾性分析显示，PD-1/PD-L1抗体用于晚期眼葡萄膜黑色素瘤的疗效仅为3%，中位PFS为2.7个月。另一项法国的研究显示，21名眼葡萄膜黑色素瘤患者接受nivo或pembro的治疗，未观察到任何客观疗效。在靶向治疗方面，一项Akt抑制剂±Mek抑制剂的研究显示，加或不加Mek抑制剂对疗效改善不无作用。并且总共入组的40例患者中只有两例获得PR，研究就此终止。据此，晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗依然举步维艰，还需要大量探索性的研究改善患者的生存。 
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