【原】神操作，32分Nature子刊2篇背靠背文章，作者竟然是同一个人

解螺旋 2020-08-27

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Nature Medicine少有的背靠背临床文章。

每当看到高水平杂志发表的文章时，笔者无不感叹其新颖的观点，缜密的实验设计和殷实的机制探究。可作为临床医学生，医院的科研条件的确不忍直视，没有充足的科研经费，优良的实验设备，只有大量的临床样本，我们该如何发好文章。几天笔者就带大家了解一下最近背靠背发表的两篇Nature子刊文章，看别人如何用临床结果发高水平文章。

这两篇文章于6月6日背靠背发表在Nature子刊Nature Medicine杂志上，影响因子为32.621。这两篇文章讲述的是探寻针对BRAF突变黑色素瘤组合疗法的临床效果，下面具体来看一下。

研究背景：BRAF基因位于人类7号染色体上，编码能够传递细胞信号的RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该激酶是MAPK/ERK信号通路中最重要的调节子之一，通过磷酸化来作用来激活下游的MEK，进而调控细胞生长，增殖和凋亡。

BRAF基因属于致癌基因，当其发生致病性突变时（最常见的突变为V600E），机体中正常细胞会逐渐转变为癌细胞，导致多种肿瘤发生。因此，BRAF可以作为多种肿瘤的治疗靶点。

目前临床上应用较多的BRAF靶向药物有威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、索拉非尼(Sorafenib)和瑞戈非尼(Regorafenib)。虽然这四种药物都能够单独用于治疗BRAF突变的黑色素瘤，但是其效果往往受限。

近期有研究表明可以联合用药，这样治疗肿瘤的效果更好，但是临床上是否如此目前还不清楚，这两篇文章就是通过临床实验测试联合用药治疗BRAF突变的黑色素瘤的效果。

第一篇文章的题目是Combined BRAF and MEK inhibition with PD-1 blockade immunotherapy in BRAF-mutant melanoma，通讯作者是加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas 教授。

为了探究BRAF突变的黑色素瘤病人对联合用药的敏感性，作者分别从4个国家（澳大利亚、加拿大、新西兰和美国）招募了15个黑色素瘤病人。随后使用2 mg/kg BRAF抑制剂dabrafenib、MEK抑制剂trametinib和PD-1阻断抗体pembrolizumab联合给药。通过使用电子计算机断层扫描（CT），作者检测了肿瘤大小，随后再使用实体瘤疗效评价标准进行判定，作者发现三种药物联用能显著提高抗肿瘤效果。

接下来作者对病理样本进行分析。首先通过全外显子组测序，作者发现在治疗应答的患者中，与DNA修复相关的基因出现突变。而先前报道的与BRAF抑制剂治疗抵抗相关的基因比如NRAS、MEK1和 MEK2却没有发现突变。此外，作者还发现经过联合用药治疗后，病人治疗组织中CD8细胞明显增加。这表明联合疗法具有更强的抗肿瘤效果。

第二篇文章的题目是Dabrafenib, trametinib and pembrolizumab or placebo in BRAF-mutant melanoma，通讯作者是加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas教授、意大利国家肿瘤研究所的Paolo Antonio Ascierto教授和欧洲肿瘤研究所的Pier Francesco Ferrucci教授。

得益于良好的临床治疗效果，PD-1抗体介导的抗肿瘤免疫疗法自问世以来一直备受关注，2018年更是获得诺贝尔生理或医学奖。虽然PD-1抗体展现出良好的抗肿瘤效果，但是其对部分肿瘤并不敏感，特别是黑色素瘤。

PD-1抗体与当前临床上治疗黑色素瘤的药物（RAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib）联用是否能够提高其疗效呢？为了验证这个猜想，作者从2015年11月30日开始从七个国家（澳大利亚、新西兰、加拿大、丹麦、意大利、以色列和美国）招募BRAFV600突变的黑色素瘤病人，截止到2017年4月24日，共招募120名肿瘤患者。

将这些患者随机分为两组，对照组使用dabrafenib和 trametinib两药联用进行治疗；实验组使用Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三药联用进行治疗。通过对病人的生存状态进行检测，作者发现对照组中位无进展生存时间为10.3个月，而实验组中位无进展生存时间为16个月，而且病人生存率曾在显著性差异。

这表明Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三药联用能够提高黑色素瘤病人生存率。

为了进一步确定这个结果，作者对靶标病灶的直径进行分析。发现三药联用的病人完全应答率为18.3%，两药联用的病人完全应答率为13.3%。而且三药联用的病人靶标病灶的直径明显减少。这表明Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三药联用能够高效治疗BRAF突变的黑色素瘤。

可以看到，这两篇文章都在探究BRAF抑制剂dabrafenib、MEK抑制剂trametinib和PD-1阻断抗体pembrolizumab联合给药对BRAF突变黑色素瘤病人的治疗效果。研究内容、研究方法和研究结果都极其相似，而且主要通讯作者都是加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas 教授，这是非常罕见的，足以说明该工作的重要性。

此外，分享这两篇文章的原因是因为该研究基本都是来源于临床试验，对机制要求很低，非常适合广大临床医生同行们。