【原】Nat Commun：重大发现，糖原或可控制新冠肺炎的细胞因子风暴

4月14日，华中科技大学同济医学院基础医学院（一作马婧薇副教授）和中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组在Nature communication发表研究论文“Glycogen metabolism regulates macrophagemediated acute inflammatory responses”，该研究发现糖原是巨噬细胞中一类重要调控因子，糖原代谢可调控巨噬细胞介导的炎症反应，研究结果对于急性炎症疾病的治疗或可提供参考，糖原或许也可以控制致命的新冠肺炎。

糖原是一类重要的碳水化合物储备燃料，先前已有报道，糖原代谢发生在在免疫系统的骨髓细胞包括树突细胞和巨噬细胞。该团队2018年发表在Nat Cell Biol的文章"A Pck1-directed glycogen metabolic program regulates formation and maintenance of memory CD8(+) T cells"发现CD8+细胞记忆T细胞通过动员糖原分解产生葡糖6磷酸（G6P)并且将G6P运输到PPP（磷酸戊糖途径）。这一发现意味着糖原可能通过代谢Pathways发挥着重要的生物学功能，而不仅仅只是作为葡糖糖的储存库。众所周知，巨噬细胞的炎症表型受葡萄糖代谢的调控，但是这种代谢调控并不完全清除。此外，糖酵解也是炎症代谢表型的标志物。那是否还存在其他的葡萄糖代谢相关的Pathways调控着炎症巨噬细胞呢？可不可能是糖原代谢呢？

葡糖糖代谢通路

结果表明，糖原可在巨噬细胞中合成。炎症巨噬细胞通过动员糖酵解产生G6P从而启动糖原合成。而糖原分解形成的G6P运输到PPP，进一步揭示了糖原-PPP调控着炎症巨噬细胞的表型、功能及生存。虽然以上结果表明抑制糖原分解可下调IFN-γ/LPS处理的巨噬细胞促炎基因表达，但是在不同阶段阻断糖原合成却得到了一些矛盾的结果。接着发现，UDPG通过P2Y14受体调控着炎症巨噬细胞的表型具体是通过调控STAT1的表达及活性（糖原合成时，1-磷酸葡萄糖经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG），UDPG通过转移葡萄糖基团完成糖原的合成），in Vivo实验也证明了巨噬细胞中糖原代谢调控着炎症反应。那这一机制在临床上是否具有意义呢？他们发现在败血症病人中巨噬细胞糖原代谢也调控着炎症反应。

糖原代谢调控巨噬细胞的具体机制

该研究结果很清晰，巨噬细胞通过动员糖原代谢，极化为炎症表型。这一代谢通路不仅仅是增强了为抗氧化及细胞生存提供NADPH的PPP，同时激活了UDPG-P2Y14信号通路，进一步促进炎症转录因子STAT1的表达与活性。这是一条新的调控巨噬细胞炎症的通路，临床应用潜力较大。通过抑制/阻断糖原代谢，可以有效地应对细胞因子风暴的产生；也可通过调节糖原代谢Pathway，增加UDPH，唤醒巨噬细胞的杀伤功能。

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参考文献：

1.https:///10.1038/s41467-020-15636-8

2.http://digitalpaper./http_www.kjrb.com/kjrb/html/2020-04/15/content_443282.htm?div=-1