mTOR信号激活既促癌也促衰老：mTOR负面作用全科普

@怀瑾

复旦药理学硕士

朋克养生点读机

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mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin）的缩写，这种蛋白在体内以mTORC1、mTORC2（C=complex）两种复合体形式存在。能够感应氨基酸、生长因子、胰岛素、氧气、ATP的浓度，在它们充足时，mTOR复合体激活，引起蛋白、核酸、脂肪的合成，抑制细胞自噬，同时引导糖代谢从有氧代谢（氧化磷酸化）向无氧代谢（糖酵解）转变。

▼图-mTOR的上游信号，下游效应▼

本图由时光π总结 

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mTOR在“资源充足”的条件下被激活，主要目的是为了促进细胞生长（体积变大、质量变重），这种“促生长”效应很好诠释了“过犹不及”的概念，持续的mTOR活化所带来的不受控的生长效应，将促进细胞和身体的衰老，甚至缩短个体寿命。首先，我们从细胞、机体层面解读mTOR活化的“坏处”。

01

mTOR活化与细胞衰老

mTOR造成细胞代谢改变，其主要意图是：为细胞生长准备充足的物资。

No.1

mTOR改变细胞代谢

细胞代谢即：细胞分解能源物质产生能量，以及合成新的大分子的过程。

引用自[1] 

No.1

mTOR促进糖酵解[2]

生理状态下，细胞功能大多依赖糖有氧氧化，糖酵解产生ATP很少，但也存在：

糖酵解：葡萄糖→6-磷酸葡萄糖→磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸

（1分子葡萄糖经糖酵解，最终生成2分子丙酮酸+2分子ATP）

mTOR激活后，增加某些葡萄糖载体蛋白（GLUT1）的浓度，增高几种糖酵解酶（PGI、PFK、ENO）的浓度，从而促进糖酵解。[3-5]可能机制：

▶mTOR→HIF1α→Myc→GLUT1

▶mTOR——I FOXO——I Myc→GLUT1

糖酵解相比有氧代谢并不能提供更多ATP，但其代谢产物能为生物大分子合成提供原料，而有氧代谢的终产物只有ATP、水、二氧化碳。

No.2

mTOR促进蛋白合成

蛋白质既是能量密集的营养物质，被分解后可为细胞供能，又是生命发挥功能的中介。蛋白质在细胞质核糖体合成，此外需要一些翻译起始因子、延伸因子发挥活性。

mTORC1活化的关键效应分子S6K和4EBP均为翻译起始调节因子，因此mTORC1持续活化会导致蛋白质不分时间场合地大量合成，这是有害的。[6-8]

合成蛋白难免出现翻译、折叠等失误，这些失误能被细胞矫正（或清除），但在高度活跃合成蛋白时，大量错误蛋白堆积根本来不及处理，因此造成细胞老化或病变的后果。已有研究证明抑制mTORC1诱导的蛋白合成[9, 10]，能够让动物更长寿，这种长寿效应推测和热量限制、膳食限制差不多。

No.3

mTOR促进遗传物质合成

最近研究表明，mTORC1激活导致生长细胞、增殖细胞中DNA复制和核苷酸（嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸）合成。[11-13]

▶mTORC1活化可增加MTHFD2表达，MTHFD2可为嘌呤合成提供碳单位。

▶mTORC1活化后，下游效应器S6K1磷酸化并激活氨基甲酸酯磷酸合成酶（CAD），引导嘧啶从头合成。

核苷酸是细胞生长、增殖必须备足的“原料”，mTOR促进核酸合成与它“促进细胞生长”的核心效应相一致。

No.2

mTOR促进细胞衰老

细胞衰老有多种原因，至今具体如何衰老，还不甚明晰，但我们已知活性氧、DNA损伤、蛋白稳态失衡、炎症均与细胞衰老有关，mTOR与参与调控这些因素，因此mTOR失调将导致细胞加速衰老。

No.1

活性氧

线粒体呼吸作用（即把各种营养物质分解为ATP的反应）是细胞活性氧（ROS）的主要来源，占比8成。ROS的调控核心名为PGC-1α的转录因子，它能够减少ROS堆积，防止氧化损伤。PGC-1α可以被AMPK正向调节，且被mTORC1负向调节，因此mTORC1能诱导线粒体氧化应激。[14]

No.2

炎症

炎性衰老（inflammaging）概念提出：炎症是衰老的重要伴随过程（👉阅读延伸：炎症是衰老的“助推器”），mTOR的活化（尤其是mTORC1）已被证实可以通过NF-kB促进多种炎症因子表达（IL-6、TNFα等）。

引用自[15] 

从上图（STAT3-IL 10通路）可知，mTORC1不仅促进炎症因子表达，也促进一些抗炎因子（IL-10）表达，因此在促炎-抗炎平衡的维持中发挥作用，而持续活化的mTORC1将导致细胞炎症水平增高。慢性的炎症会在衰老细胞和年轻之间“传播衰老”，让衰老“扩散”。

No.3

自噬

细胞自噬在维持细胞年轻态方面起关键作用，激活自噬让细胞吃掉废旧零件，维持良好的胞内环境，还能回收利用资源，提高细胞抗压能力。

营养丰富的条件下，mTORC1 磷酸化且抑制自噬的启动因子，一种激酶 ULK1；而饥饿状态下，活化的AMPK信号正向调节TSC（mTORC1 负调控的复合体），从而对 mTORC1 产生抑制作用[16]。

研究证明老年小鼠自噬程度较低，使用mTOR抑制剂雷帕霉素能够恢复其自噬水平，并矫正紊乱的钙离子代谢。

小结

mTORC1活化造成细胞：合成大量生物分子，清理细胞的自噬过程被抑制，变异和错误蛋白堆积；胞内活性氧增加，DNA和细胞生物膜结构更容易受损；细胞炎症因子分泌增多，加速细胞自身衰老，并向其他健康细胞“辐射”衰老。

02

mTOR促进机体衰老、疾病发生

细胞是人体的功能单位，某些关键的细胞mTOR信号持续活化，将造成机体代谢失衡，甚至引发疾病，包括糖尿病、肥胖、高血脂、脂肪肝、癌症，都和mTOR激活有关。

▼图-mTOR从细胞到机体水平参与衰老发生发展▼

引自文献[29] 

No.1

干细胞池耗竭

mTOR在激活组织干细胞过程扮演关键角色，它促进干细胞从静止状态被“唤醒”并增殖。

干细胞激活造成组织发生改变、修复，但从长远来看，过犹不及，干细胞激活进行性造成干细胞池枯竭[17]，mTOR 抑制剂已被证实能有效维持干细胞池（stem cell pool），保存组织修复损伤的能力。

No.2

血糖调控失衡

mTOR对葡萄糖稳态的影响很复杂，主要取决于mTORC1是否持续地过度活跃。[18]

▶动物研究发现，胰岛素抵抗（和II型糖尿病同原理）的小鼠，脂肪组织、骨骼肌、肝脏的mTORC1活性强于健康鼠。

▶肝脏中mTORC1的持续活跃不仅使胰岛素“丧失功能”，还促进糖异生（其他能量物质转变为葡萄糖的反应）。

▶胰岛素分泌自胰岛β细胞，mTORC1持续激活导致β细胞分泌胰岛素能力耗尽，还引起β细胞凋亡，导致身体血糖调节失控。

No.3

脂代谢失衡

mTORC2是脂代谢，肝脏脂肪生成，白色脂肪组织分解的关键调控因子。[19]

①在临床上，抑制肝mTORC2可能促进肝的脂肪代谢；②在脂肪细胞的分化过程中抑制[20]mTORC2可以促进棕色脂肪生成——从治疗肥胖的角度来看，利用这2点对mTORC2进行拮抗均可治疗肥胖/脂代谢紊乱。

目前拮抗mTORC2有一个问题：mTORC2参与胰岛素敏感性调控，长期抑制mTORC2[21]可能导致胰岛素敏感性降低，血糖调节失调。因此，深入研究mTORC2激活后哪些下游信号参与脂代谢，对这些信号进行调控而不影响胰岛素敏感度，是未来的走向。

No.4

肿瘤发生发展

“mTOR和大多数癌症都有关系。”

——2017拉斯克奖得主Michael N. Hall

长寿的拦路虎，最让人闻之色变莫过于癌症。事实上mTOR相关研究除了代谢，最丰富便是肿瘤研究。mTOR的失调与癌症有千丝万缕的关系，肿瘤并不是我们最擅长的领域，在此谨对目前的基本认知进行转达。

mTOR 与大多数癌症相关，肿瘤发生发展过程中，mTOR 信号都呈现出持续活跃状态，有2个不同原因（选读）：👇👇

▼图-mTOR上游的抑制信号和激活信号▼

引用自[1] 

▶彼时mTOR上游调节机制其实已癌变，失去了调节mTOR的能力：PI3K、AKT、Ras 在癌症中发生功能获得性突变，抑癌基因如 PTEN、 LKB1、TSC1/2 功能丢失性突变[23]——这些突变导致癌细胞相对正常细胞被选择性地赋予了生长的优势。

▶肿瘤相比正常细胞，代谢异常旺盛，需要大量生长因子、营养物质，而持续供应的充足营养物质激活mTORC1，随后mTORC1的持续活化又反过来进一步促进癌细胞生长和合成代谢。

持续活化mTOR又会对肿瘤造成什么影响？

▶mTORC1激活通过升高HIF-1α导致糖酵解增强，癌细胞非常依赖糖酵解供应生物合成原料（Warburg effect）[24]；

▶mTORC1 激活导致脂质合成增加，经SREBP-1活化PPP（磷酸戊糖代谢）[25]；

▶mTORC1 激活抑制 SIRT4，增强谷氨酰胺代谢[26]；

▶mTORC2帮助癌细胞生存，其活化是缺乏PTEN（抑制Akt的抑癌基因）的细胞形成肿瘤的关键[27, 28]。

mTORC1 正在成为癌症治疗的新突破点，高效地抑制 mTOR信号已被发展为一种癌症治疗手段，不过收效比起人们的预期还有差距。雷帕霉素和它的衍生化合物（Rapalogs）并不能完全抑制 mTORC1 效应器4EBP的磷酸化，还造成mTORC2-AKT活性的代偿性增加，因此开发更专一的mTORC1抑制剂，以及与其他药物联用减少副作用，是未来Rapalogs治疗的方向。

小结

本文介绍了mTOR持续亢进对细胞和机体变老以及患病的影响和原理，由于篇幅限制，临床运用方面的内容不得不放到下次。其实之前的文章我们已列举过mTOR的抑制剂，但比较仓促。作为从mTOR着手抗癌、抗衰老的“未来”，在下一篇文章，我们将对各种mTOR抑制剂抗癌研究进行报道，对雷帕霉素延寿实验进行汇总，并展望mTOR抑制剂抗衰老的未来。

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