【借鉴】谁真正实现了创新药的成功商业化？

四十多年来我国获批的1类新药达到190个左右，但其中真正的创新药为数不多，而这为数不多的创新药中，实现商业化成功的更少。

 

本文来源于《E药经理人》杂志2020年4月刊《2020创新药中国上市手册》专题

“你们根本不能叫做制药企业，你们就是生产一些简单的化学品，撑死了也就是个大型的化工厂。”石药集团董事长蔡东晨清晰地记得，1998年石药集团在香港股市再融资路演时，为了压低估值，国外投资商的一番“羞辱”。

事实上，这位投资者的话并非虚言。当时的石药集团作为国内最大的抗生素药物生产企业之一，主要靠原料药产生收入。从技术含量和利润空间而言，原料药和制剂都不能相提并论。

“转型，主攻创新药，做创新型药企。”从香港回来之后，蔡东晨做出了这样的决定。1999年，石药集团建立了中央药物研究院，开始了创新药和新型制剂的研发，并于当年斥资5000万元从中国医学科学院药物研究所买下了“恩必普”项目技术，恩必普后来成为了我国脑血管病治疗领域首个拥有自主知识产权的化学1类新药。

同一年，鲁先平和几个志同道合者走到了一起，有了在圣地亚哥的首次头脑风暴，确立了基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。2000年，鲁先平从美国回到中国，在清华大学跟程京院士一起开始进行投资者路演，第二年，宁志强、石乐明、胡伟明正式回国，微芯生物诞生。此后，海外科学家归国创业潮逐渐兴起，其间也诞生了不少今日的中国原创新药。

在创新药企和转型的龙头企业合力之下，中国创新药领域从世纪初开始迎来繁荣。无论是“863计划”“973计划”，还是今天的“国家科技重大专项”，都对新药研发给予了多方面的鼓励支持。经多年厚积薄发，一个个具有自主知识产权的新药产品诞生并成功上市，中国1类新药家族正在逐渐壮大。

四十多年来我国对新药的定义经历了多次变更，从1979年提出的“我国创制和仿制的中西药品”到1985年的“我国未生产过的药品”，再到2002年更改为“未曾在中国境内上市销售的药品”，直到2015年新药被定义为“未在中国境内外上市销售的药品”，从“中国新”到“全球新”的转变背后是对创新的高要求与高定义，同时也体现了我国医药产业的更新升级。

“我国自1985年开始药品登记注册办法，那时平均5年出一个新药，但2008~2018年就有44个1类新药上市，与此同时，新药出现的越来越快，2018年批准的1类新药就有10个。”国家新药研究和开发专家委员会委员、新药创制专项技术副总师陈凯先院士于2019年11月在公开场合表示，加之2019年底与2020年初获批的替雷利珠单抗、甲磺酸阿美替尼等，现时看来，我国真正意义上的新药有50余个。

01 龙头转型

如果看看今天石药集团的表现，当初做出上述判断的投资商恐怕会大跌眼镜。蔡东晨当年购买的“恩必普”后来就成为了国产创新药中的一枚重磅炸弹。

但当年的一场“豪赌”，也把石药集团拖入到漫长的研发长跑中。从1999年购买到2005年上市，石药集团先后为恩必普投入了3.5亿元，也几乎花光了石药集团每年的利润。

但恩必普上市之后的反响却很冷淡。上市第一年，恩必普的销售额仅为300万元，亏损了3000万元。即便如此，在恩必普软胶囊上市亏损1个亿后，石药集团仍然继续投资了1亿元用于支持恩必普注射剂型的研发。

创新的力量终究在市场上爆发，通过改变营销策略，在2015年，恩必普销售额突破了20亿元，这是中国自主创新药第一个突破20亿元年销售额的药物品种，四年之后的2019年，恩必普的销量突破50亿元。据不完全统计，恩必普累计销售额已经突破200亿元，成为国产创新药历史上不得不记一笔的产品。

而石药集团的创新转型在今年迎来了一个新的里程碑。最新年报数据显示，2019年石药集团的创新药收入占比首次超过50%，2019年，石药创新药产品实现销售收入129.75亿元，连续三年收入增速超30%，达到营收总额的58.7%。据Insight数据库显示，目前石药集团及其子公司处在申请临床后阶段的在研创新药有18个，17个为1类新药，其中8个是抗肿瘤用药。石药的创新产品取得不俗成绩，创新转型也取得了阶段性胜利。

而在蔡东晨购买恩必普的第二年（2000年），恒瑞医药登陆资本市场，融资4.8亿元，孙飘扬拿出2亿元在上海成立了新药研发中心，恒瑞的创新之路也随之开启，虽然在此之前恒瑞所做的仿制药在那个年代也被称为新药。

2004年左右，恒瑞医药科研创新体系已经初步建设完成，与石药相同，恒瑞通过外部合作的方式获得临近临床前的甲磺酸阿帕替尼。这一布局比国内大多数同行早了10年以上的时间，也成为恒瑞向创新转型的开端。

阿帕替尼于2014年10月31日获批上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，其上市销量情况也超预期。据米内网数据，2015年中国公立医疗机构终端甲磺酸阿帕替尼片销售额突破5亿元，经过不断的市场推广，2016年的销售额则将近10亿元。

随着医保对创新药放开大门，2017年7月，阿帕替尼通过谈判纳入国家医保目录，虽然降价幅度达35.8%，但2018年销售额则达到了21.31亿元，同比上年增长46.08%，又成为一记20亿元级国产重磅新药。

目前，恒瑞医药已经拥有艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭（19K）、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑6个创新药获批上市。有消息称恒瑞的PD-1单抗在2019年上市半年就销售了10亿元以上，而另外四个产品也都被业内预测将成为10亿元级品种。

目前，在创新药开发上，恒瑞已基本形成了每年都有创新药申请临床，每一至两年都有创新药上市的良性发展态势。近年不少中国传统的仿制药企纷纷表示转型创新，但目前步入收获期的仅仅只有恒瑞、中国生物制药、石药等少数几个龙头企业。

02 创新药企崛起

在中国的创新药市场上，除了外资、国内龙头企业以外，新千年之后纷纷建立起来的创新药企们也成为了一支不可忽视的力量，他们已经开始在创新药市场上分得一杯羹，有些甚至还引领了某些领域的创新。

不论是之前的“替尼”热还是如今的“PD-1”扎堆，打响头几枪的不少是创新药企，不仅在研发上，在商业化上，他们之中也有不俗的成绩。

鲁先平于2001年创办的微芯生物是最早一批创新药企，其原创新药西达本胺也从2017年开始连续三年实现了过亿的收入。而作为国内第一个具有自主知识产权的肿瘤靶向药埃克替尼在2019年则实现了超15亿元的销售额，连续三年破10亿元，累积了超过70亿元的销售额。

但在这一逐渐成熟的市场，随着竞争逐步升级，从2016年开始，埃克替尼的盈利能力一直在下滑，这两年又受到了“4 7”的冲击。但在2019年，埃克替尼扭转了颓势，为贝达药业创造了2.23亿元的利润，增长了33.90%。

贝达药业资深副总裁兼首席运营官万江表示，埃克替尼的成功并没有结束。此前依靠多项临床研究和数据挖掘，埃克替尼积累了不少差异化优势，但目前埃克替尼仍在拓展新的疆土。贝达开设的Evidence研究是国内首个对早期非小细胞肺癌患者展开EGFR-TKI术后辅助治疗进行的注册性临床研究。“目前早期肺癌患者术后还未有使用靶向药物的适应证，因而这是一个与化疗的头对头研究。”万江认为，这一新的适应证将会给埃克替尼带来不小的市场。

而这两年刚刚上市的新产品中，也有一些取得了不错的成绩，例如君实和信达的PD-1。信达生物也是由归国科学家创办，据其年报披露，2019年刚刚上市的信迪利单抗在当年就实现了10.159亿元的销售额，从开出首张处方算起，还不到十个月的时间。上市首年就实现10亿元级的销售额，这在国内整个药品市场也是较为罕见的一种情况。君实、信达、恒瑞、默沙东的数据也显示出国内PD-1市场之大。粗略估算，2019年国内PD-1市场约在50亿元左右，这也是为什么当初引来了众多研发PD-1的企业。

与惊人的销售额相比，创新药企们在研发和商业化上的投入也不菲。根据君实和信达的年报，其销售团队分别为300余人和688人，销售费用分别为3.2亿元和6.93亿元，销售费用占比分别为41.3%和66.1%。君实和信达2019年的研发投入分别为9.46和12.95亿元，分别同比增长了75.8%和5.97%。

相对于投入来说，信达的PD-1不能说开始赚钱了，也不能过早地定义其“商业化成功”。但随着这一市场逐渐壮大，国产PD-1未来将在这一领域获得不少的市场。而医保谈判降价后的信迪利单抗，是否能在更加激烈的竞争中保持10亿元级销售额，值得期待。

目前，第一梯队的几款国产PD-1正在从上市时的小适应证向肺癌、肝癌等大适应证市场靠拢。信达生物预计将在2020年至2021年初，递交5项关于信迪利单抗的NDA，包括多项非小细胞肺癌和一线肝癌、二线食管鳞癌适应证。随着2020年国内PD-1/L1产品达到8个之多，加之适应证不断拓展，这一市场竞争将愈演愈烈，国内传统药企、创新药企和外资药企将在同一赛场激烈角逐。

2018年开始，国产创新药获批数量已经达到20个左右，国产新药进入集中爆发期。百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨认为，中国创新药正在崛起，但持续创新需要大量投入，也需要赢得更加广阔的市场和回报，因此中国的创新药企不仅要在本土市场上赛跑，也需在国际市场上有所斩获，才能实现可持续的研发创新。

目前，中国的创新药大都提出全球愿景，既希望立足国内不断变化的市场，也准备拓展在全球市场的版图，实现“两翼齐飞”。走向海外市场，中国创新药企已有所实践，包括贝达医药、亚盛医药、君实生物在内的创新药企业，已经在发达国家开展临床试验，百济神州则率先在美国市场实现了商业化。

未来，中国创新药的商业化成功，不仅要注重本土市场，更要望向全球。全球制药话语权三分天下，有没有中国，还要看这些崛起中的国产创新药们。