HCI/MeOH的潜在危险性

无水氯化氢的有机溶剂(例如HCl/MeOH，HCl/EtOH，HCI/EA等)是一种广泛应用于有机合成的试剂。例如，将胺用氯化氢处理可以生成相应的盐，然后通过过滤的方法去除杂质，从而提高其纯度；在有保护基团的反应中，HCI/EtOAc是脱Boc基团的非常好用的方法。氯化氢的醇溶液有很多生成的方法，例如例如向各种醇中添加氯三甲基硅烷或向乙醇中添加酰氯，或通过在醇中鼓泡气态HCI来制备。在实验室经历了后一种方法的事故后，我们希望深入了解盐酸甲醇的稳定性和安全性问题。

       作为一种开发用于治疗癌症药物的中间体，化合物2和化合物4是合成的关键中间体（如下图)。用4M无水氯化氢的甲醇溶液处理1，得到胺2，最终将其分离为盐酸盐。在高收率的脱除亚磺酰基然后进行碱性后处理后获得手性胺4。我们选择盐酸甲醇是因为（a)我们想避开水对反应的影响，（b）它符合原子经济原则。

       制备盐酸的甲醇溶液的简单方法已经在我们的实验室和中试工厂中应用了多年，通过将气态HCl鼓泡在甲醇中（分别1L和100L规模），然后在鼓泡结束时使用酚酞作为指示剂和氢氧化钠水溶液测定氧化氢的精确滴定。

       尽管这些方法已经使用过多次从来没有出现过问题，但是在实验室还是发生了意外。当我们打开一个装有约0.5升浓缩溶液的1升瓶子时，该浓缩溶液是在4个月前制备并在室温下储存的，我们听到了呼气声，并注意到小气泡。更出乎意料的是，当移液管接触到容器表面进行取样时，溶液突然大量喷射出瓶子。幸运的是，由于个人防护做的到位，没有造成更大的伤害，只发生通风橱内的喷射溢出。这一经历促使我们调查这一意外事件的根本原因。

       有鉴于我们的事故，我们通过将气态HCl在甲醇中鼓泡较短或较长时间来制备浓度为2至4 mol/L的盐酸甲醇溶液。第一组实验的三瓶溶液储存在20–25°C，第二组实验的三瓶溶液储存在0–5°C。分别在储存1、2和3个月后，小心打开每个系列的一瓶，并测定浓度（滴定后立即丢弃溶液）。在本实验记录中，我们区分气体溢出（打开塞子时听到的声音）和起泡（打开塞子时产生的可见气泡）。Table1和Table2中的结果表明，溶液的性质与其浓度、保质期和储存温度有关。新制备的溶液被认为是安全的。强烈建议在0–5°C下储存，因为当塞子打开时，溶液的表现适度。然而，当处理储存在20-25°C，特别是4 mol/L的溶液时，必须采取适当的预防措施。在这种情况下，我们观察到大量气体溢出与大量气泡出现。使用2和3 mol/L溶液可在一定程度上降低风险，但在储存1个月后，出现大量意外溢出。

       为了解释移液过程中产生溶液喷射的原因，我们假设盐酸甲醇溶液在室温下储存几个月后处于不稳定的平衡状态。当移液管碰到溶液表面时，由于过饱和，仍溶解在甲醇中的氯甲烷突然被释放出来，引起喷射。

       然后我们决定对盐酸乙醇（Table3和Table 4）采用同样的方法。就安全性而言，乙醇中的盐酸是最好的选择，因为即使在室温下也没有观察到喷射或起泡现象。HCl的浓度也随着时间的推移，我们检测的结果如下图所示。在室温下，2mol/L溶液的浓度略有下降，浓度越高，下降越明显。储存3个月后，HCl的损失仅为20%，而在甲醇中则为60%。当溶液储存在0-5°C时，随着时间的推移，摩尔浓度相当稳定。

      这项研究使我们对盐酸在相应醇中鼓泡制备的盐酸甲醇/乙醇溶液的稳定性有了一些了解。储存时，HCl的浓度随时间和温度以及醇的性质而变化。如果合成中盐酸甲醇是唯一的选择，我们建议在制备后立即使用该溶液，避免长时间储存。到目前为止，盐酸乙醇溶液是首选，因为没有观察到起泡和喷射事件。当该溶液储存在0–5°C时，HCl浓度的变化可忽略不计。

      实验室安全无小事，简单的盐酸溶液在不同的溶剂中的性质也不一样，特别是夏天快到了，实验室室温比较高，小伙伴们要注意这些细节。

参考文献：

Publication Date:April 3, 2020；doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00034