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面对招募率低、研究中心长期表现不佳、时间进程延长以及药物开发费用高昂等问题，申办方正在探索利用新技术、人工智能（AI）、机器学习（ML）、可穿戴设备和专有数据资产领域的资源的最新进展来开展虚拟试验（也称为“去中心化试验”），从而提高患者参与度、加快招募速度和提高患者保留率。 然而，基于研究中心的临床试验方式已经根深蒂固，要想转变为更具创新、灵活、以患者为中心的试验设计需要一个缓慢的过程。临床开发过程纷繁复杂，也是从根本上改变试验模式的一大障碍，让行业难以实现更精简、以技术为依托、经济高效的研究交付模式。 本白皮书将讨论传统临床试验目前面临的挑战，介绍新出现的支持虚拟试验发展的 eClinical 应用程序和微服务，阐述阻碍创新研究交付模式投入应用的因素以及合同研究组织 (CRO) 在助力生物制药公司解锁虚拟试验的益处和充分提高试验效率方面发挥的作用。 认识传统临床试验领域当前的挑战 患者参加临床试验面临的困难仍然很大，只有不到5%的合格患者选择参加试验。尽管该比例因国家或地区而异，但这一统计数据突显出，患者难以参加临床试验是一个持久存在的问题，需要一个创新的解决方案。尽管研究设计和认知程度一定程度上限制了患者参与，但有大量证据表明，临床试验的高负担和不够便利是阻碍患者参加试验的主要因素。 为了更好地理解该问题，科文斯开发了一个涵盖超过435,000个LabCorp客户的专有患者智能数据库，以此来洞悉患者对临床研究的态度和偏好。科文斯利用该数据库对 70,000名潜在的临床试验参与者进行调查。三分之一的调查受访者表示，不够便利是阻止其参与的主要原因。相应地，导致不便的最大因素是需要前往临床试验中心。此外，科文斯对600多名试验参与者进行的另一项调查显示，在美国，试验参与者前往试验中心的平均单程距离超过25英里，也就是到临床试验中心的总交通距离为50英里。在欧洲，该交通距离更大，这证实了临床试验对患者造成负担的说法。 对于需要较长交通时间的研究，研究中心数量不足、缺少患者支持措施或交通费报销可能是招募过程的阻碍因素。最后，根据要求的研究访视次数，许多患者很难安排出时间来满足研究要求，而且每次访视都可能产生一笔经济负担，并对个人生活产生影响。 寻找机会改善临床试验 考虑到患者招募方面持续面临的挑战，生物制药公司正在越来越多地围绕患者设计试验，从而提高以患者为中心的程度。这一转变将降低患者的负担，会及早识别患者和照护者的需求和想法。 采纳患者意见，从而提高招募率。要想强化这一过程，可以利用各种新技术、医疗信息、流程和高级分析，其中包括：  数字医疗和移动技术 这些技术可以实现在研究中心之外远程获取药物疗效和安全性数据。这是一个自动化过程，以数字化形式直接获取源数据，从而有助于实现去中心化的试验、提高数据质量并降低现场监查成本。此外，可穿戴设备和移动技术可以简化患者自报结局（PRO）的收集，有望更广泛深入地了解患者在真实世界中的体验、药物疗效和安全性。  新的数据源和分析工具 精编真实世界数据(RWD)源可用于按地理位置定位患者人群，评估他们的实验室检查值并为研究方案设计更有力的入选/排除标准。利用这些数据还可以帮助优化试验设计并通过加快研究人员的选择而加速研究进程。借助新的数据源，还可以实现创新的试验设计，例如将这些数据源作为虚拟/综合对照组以及利用这些数据源来支持实用且适合的真实世界证据(RWE)用于药品注册的试验设计。  预测分析和人工智能(AI) 除了真实世界数据和大数据之外，预测分析和人工智能也有望优化研究交付、确定新的待验临床假设、最大程度地降低试验设计风险并为特定研究方案快速确定可能符合招募资格的患者。  靶向治疗和精准医学 这些更加个体化的治疗方法已从根本上将被测试药物类型转变为了改善病情药物、靶向治疗和下一代生物疗法。这些治疗方法可能会提高疗效和成功率，并加快研发进度，但需要对患者进行更长期的随访。  生物标志物检测可用性提高且操作方便 生物标志物检测使得一些创新的试验设计（如篮子试验）成为可能，并帮助将患者人群缩小到预期对治疗产生反应者，从而提高了疗效、安全性和成功率。  利用预筛选患者库和直接面向患者招募 在包括社交媒体和成熟的患者权益倡导团体在内的努力下，其他“非传统”渠道有望促进试验招募。LabCorp“患者直通”计划中的已同意和有意向患者群体就是一个例子。 这些宏观因素正在共同影响临床研发，同时使申办方能够以一种全新的方法应对现有的试验挑战，这种新方法更加以患者为中心，还可能为包括医生、生物制药公司和照护者在内的所有临床相关参与者带来更大的价值。 通过混合和虚拟试验改善患者体验 虚拟试验（也称为“无中心”试验或去中心化的试验）实质上是通过虚拟的中央协调中心将临床试验带到患者家中。“混合试验”一词也很常见，这种试验将一些虚拟元素纳入基于研究中心的研究中。通过新技术功能实现的虚拟试验可以帮助提高识别、招募和监护患者的效率，同时还可以改善患者的体验、提高依从性和保留率，如下图1所示。尽管不一定完全“无中心”（必须始终有一位研究者），该研究中心可以“中心化”，且根据研究设计，患者可能不必亲自到研究中心访视。 在罕见病和其他严重疾病研究中，患者可能因病不能远离家，此时虚拟研究者模型尤为有用。患者访视时所需的一些材料（例如研究药物、可穿戴设备和器材）被送往患者家中或当地便利的“仓库”，研究医生和药剂师通过视频会议提供支持。也可以建立远程数据采集方式，来获取主要和次要终点数据。但是，必须对这些工具进行验证，证明所收集数据与现场评估收集的数据一致。使用移动医疗应用程序和远程医疗技术获取患者的医疗信息，并在临床试验中将远程实时数据直接传输到中央研究中心。 也可以向患者家中派遣机动的采血员、护士、护理从业人员和医生，执行样本采集和研究程序，例如体格检查、临床评估和生命体征测量。患者能够设置自己的程序时间表（通常模拟真实世界环境），从而减轻了前往研究中心和在科室停留数小时的负担。 虚拟试验还可以扩大患者的地理分布区域，从而使患者群体更加多样化，因为居住在人口密度较低地区、远离研究中心的患者现在也有机会参加临床试验。覆盖到范围更广的可供招募的人群，扩大了当前有限且饱和的有意向参与临床试验的患者群体。 图1：新兴能力与对更好药物的需求之间的交会  平衡风险与益处 申办方一直热衷于探索虚拟试验的概念，因为研究中心的位置是患者参与的关键驱动因素。虚拟试验能够通过加快研究启动和招募速度以及增加患者多样性来减轻患者和研究中心的负担，其益处不仅限于这些，通过最佳的研究设计，虚拟试验还可以降低临床试验的成本。 虚拟试验的其他潜在益处包括提高数据质量，因为可以从智能手机或其他可穿戴设备自动传输研究数据，而不必依赖研究中心工作人员将数据从源文档传输到临床数据库。这种自动传输可以实现更快、更高质量的数据收集。 由于省却了执行研究程序的多个实体研究中心、研究中心人员安置和存储设施，申办方的研究拨款将大幅减少。即使在混合模型中保留了一些研究中心，这些中心参与的业务范围也会缩小，从而减少直接成本。 尽管有这些好处，但与应用任何新的颠覆性模型一样，要过渡到完全虚拟的试验仍然面临诸多实际挑战。虚拟试验通常致力于让患者更方便地参加试验；但是，它们也被认为会增加患者所需承担的责任。 对患者而言，尤其是那些对技术不甚了解的患者，增加的责任可能令他们难以应对。为了确保成功，开发和实施适当的患者支持生态系统是至关重要的，该系统中应包括虚拟研究协调员和研究咨询人员，他们可以提供组织安排和技术支持，确保将患者的负担和所需承担的责任降至最低。 培训患者如何使用相关技术也非常重要，包括用于进行 ePRO 评估的设备和可穿戴设备、数据提供和管理设备以及研究药物给药设备。 还需要为可穿戴设备和任何应用程序提供全天候技术支持，以排除相关故障和解决患者对研究评估的任何疑问。例如，如果患者需要领取可穿戴设备或需要专人帮助设置或校准设备，则当地患者服务中心可提供支持。申办者还必须克服与数据安全性、复杂试验设计的实现以及所有数据流的无缝互连相关的挑战，以确保所有平台、流程和研究相关人员的信息同步。 评估一项试验的是否适合开展虚拟试验 即使有强大的支持网络，也并非所有试验都适合采用虚拟交付方式。有复杂影像学检查需求、放射照相和外科手术（例如活检）或研究药物给药方式复杂的试验，需要患者到研究中心进行现场访视。混合试验可能是这类试验的良好选择。 混合试验根据患者和/或研究的需要提供一些虚拟要素，因此通常被称为“便捷试验”，这种试验同时保留了传统要素，例如保留实体研究中心，用于进行更复杂的患者程序。这些试验还为申办方提供了宝贵机会，让申办方能够获得虚拟试验的相关经验、生成成果证明并获得虚拟试验所需要的专业知识。 评估研究设计，在可以远程进行和在研究中心进行的活动之间取得平衡，这是优化虚拟试验方案的关键。根据试验的需求，可以以传统或虚拟方式提供各种类别的服务，从而最好地满足试验目标，如图2所示。 图2：在去中心化的临床试验流程中找到平衡  CRO在混合/虚拟试验中的作用 许多CRO开始意识到他们在传统试验之外对申办方的辅助作用。CRO拥有众多传统和数字资产（如表1所示），可以提供各种工具、流程和系统，助力混合/虚拟试验的开展。 表1：在混合/虚拟试验中CRO可为申办方提供帮助的工具
这一系列技术、平台、实体场所、数据和高级分析可以为混合/虚拟试验模式增加价值。过去几十年中开展数千项研究积累的运营和治疗领域的专业知识，也是CRO的宝贵知识，可以用来优化虚拟试验的设计和执行并支持实现研究交付所必需的技术、数据和基础架构生态系统。 CRO也处于技术集成者和数据整合者的有利地位。虚拟试验技术的发展必须与现有的交付生态系统实现互通操作，例如临床试验管理系统(CTMS)、交互式应答技术(IRT)、联网设备、研究中心文件(ISF)、电子数据采集(EDC)系统等等。CRO将在确保所有平台的互操作性方面发挥关键作用，从而确保无缝执行虚拟试验和实现虚拟试验的最大益处。 采用数字思维方式是至关重要的第一步，这将帮助把重点从单纯应用技术转移到更重要的问题上，即这些技术如何共同帮助实现以患者为中心、提高数据质量和透明度并使临床结果最大化。 毫无疑问，自2001年首次进行混合试验以来，混合/虚拟试验表现出了强劲的发展态势。行业正在积极努力地寻求开展无中心试验所需的工具、合作伙伴、数据和基础设施。最好的合作伙伴将是在药物开发及其他领域具备多样化能力的CRO，他们能够通过数据获得深入见解，引领患者和申办方支持生态系统的开发，从而以更好、更高效的方式开展试验。 |
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