功能磁共振成像技术在糖尿病肾病中的研究进展

来源：周心荷,刘玲,邓楠.功能磁共振成像技术在糖尿病肾病中的研究进展[J].医学综述,2019,25(22):4525-4529.

   糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病引起的慢性肾病，是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的最主要原因。临床上常用尿微量白蛋白、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）及肾活检诊断DKD，但均具有局限性:尿微量白蛋白是早期诊断DKD的主要手段，但是感染、发热、运动及遗传等因素也可影响尿微量白蛋白；eGFR的常用指标是血清肌酐，但其会被多种生理病理因素干扰。肾穿刺活检是诊断DKD的金标准，但是其为有创检查，难作为常规性检查手段。

近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）作为一种非侵入性影像学检查手段在评价DKD功能方面的应用受到越来越多的重视，基于化学位移的水脂分离成像技术可用于量化肾脏中的脂肪沉积，磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术可观察组织中水分子的各向异性扩散，血氧水平依赖（blood oxygenation level-dependent，BOLD）成像可用于评价DKD的氧动力学变化，动脉自旋回波标记（arterial spin labeling，ASL）技术可以评价肾脏灌注水平。现就fMRI在DKD应用中的研究进展进行综述。

1.水脂分离成像

腹腔实质脏器的异位脂肪沉积不仅是疾病的征兆，也是病因的一部分，脂肪细胞、脂肪相关组织及细胞不仅能够储存脂肪，而且会分泌多种激素、酶类、脂肪因子（多肽）及各种细胞因子影响胰岛素的敏感性和血脂代谢，过量游离脂肪酸和脂质异常沉积会导致细胞损伤，这一过程被称为脂毒性，肾脏异常脂肪沉积会加速慢性肾脏病的进展。

近年来，磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）被应用于磁共振无创性组织脂肪定量技术。PDFF是用于测定脂肪变性的磁共振生物标志物，其在非酒精性脂肪性肝病中得到验证。在健康志愿者身上使用1.5TMRIMRS表明，正常人类肾脏具有非常低的脂质含量，脂肪分数约为0.6%。

肾脏脂质含量的小幅升高可能也对DKD肾损伤有重要影响。但对于肾脏等器官中脂质的测量，化学位移的水脂分离成像较MRS更具优势，其屏气采集避免了MRS所需的精确呼吸运动补偿；感兴趣区域的精确肾内放置可以避免肾周脂肪及窦腔脂肪的污染；化学位移的水脂分离成像可以区分出皮质和髓质，可以分别测量脂肪分数。

1984年，Dixon提出了两点式Dixon技术。该技术利用的是水和脂肪中氢质子的频率差，通过调节回波时间分离出单独的水像和脂肪像，但是两点式Dixon技术在B0场不均匀的情况下会失效，导致水脂不能完全分离。为解决这个问题，Glover和Schneider提出了三点式Dixon技术，即通过3次测量，利用多余信息克服B0不均匀导致的相位误差的影响。

IDEAL是在三点式Dixon技术的基础上提出，其能够彻底分离水脂，将水脂互换错误的发生率降低，从而提高图像的稳定性和准确性。目前，Dixon技术日趋成熟，多种新的改良技术进一步提高了脂肪定量分析的精度。Yokoo等发现，在3TMRI上使用3D多回波Dixon序列和PDFF重建对29例糖尿病患者和40例健康人进行检查发现，糖尿病患者肾脏脂质水平较对照组高，此项研究结果与一超高场（7T）动物实验的结果一致。

Wang等采用三点式Dixon序列评价61例2型糖尿病患者（正常白蛋白尿组40例，微量白蛋白尿组21例）和34例非糖尿病志愿者的肾脏脂肪分数，结果发现，微量蛋白尿组肾脏脂肪分数显著高于正常白蛋白尿组和对照组，因此认为Dixon技术可以检测不同阶段DKD肾脏脂质沉积的程度，并有望能诊断早期DKD。Peng等的动物研究认为，糖尿病肾脏的脂质主要集中在皮质，且脂质积聚损害了肾组织的氧合，导致肾脏更加缺氧。不过肾脏脂质与氧合的关系还需要更进一步验证。

2.DTI

DTI是在扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术基础上改进和发展的一项新技术，可以在多个方向上测量水分子扩散程度的方向性。肾脏组织含水量丰富，血液灌注量大，具有滤过、重吸收和浓缩尿液的功能，并且肾脏管道系统在解剖上呈放射状规律排列，有明显的各向异性扩散，这些解剖结构特点与生理学特征为DTI成像提供了理论基础。b值反映了DTI扩散的敏感度，b值越高，探测组织内水分子扩散运动越敏感，但扫描时间会延长，图像的信噪比会下降。国内外大部分肾脏DTI研究都选用的b值为400s/mm2。分数各向异性（fractional anisotropy，FA）是DTI的重要参数之一，FA值反映了水分子扩散运动的方向性，其值为0～1，FA值越靠近1，说明组织内水分子在不同方向上扩散的程度越大。Lu等研究发现，DKD患者肾髓质FA值较健康者明显降低。

Chen等的结论与Lu等稍有不同，其认为DKD早期（三期及之前）肾髓质FA值升高，其反映了肾功能不全的代偿状态，随着病情的进展（如肾小管萎缩、基底膜增厚、管腔扩张，甚至肾小管坏死），FA值逐渐下降。Wang等通过DTI评价26例糖尿病患者（正常白蛋白尿组14例、微量白蛋白尿组12例）和14例非糖尿病志愿者发现，微量白蛋白尿组皮髓质FA值最低，正常白蛋白尿组的皮质FA值与健康对照组相比明显降低，因此认为FA值可能是早期DKD中较微量白蛋白尿更敏感的生物标志物。

Wang等认为，肾皮髓质FA值均与eGFR相关，这点与Lu等的结论不同。Lu等认为eGFR与肾髓质FA值具有相关性，与皮质FA值无明显相关性，肾皮质和髓质是否均参与了DKD的发病机制和肾功能损害的进程还有待进一步证实。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是DTI的另一个重要参数，用于描述组织内水分子扩散运动的幅度，与水分子的扩散运动能力成正比。

王文娟等分别测量了皮髓质的ADC值和FA值发现，健康志愿者肾皮质的ADC值高于髓质，肾髓质的FA值高于皮质，之后大部分研究的结论与此相符，说明DTI的检测结果有较高的稳定性和可重复性。Wang等发现，1～2期［GFR≥60mL（min·1.73m2）］慢性肾病患者的ADC值未显著降低，而3～5期［GFR＜60ml（min·1.73m2）］慢性肾病患者的ADC值显著低于对照组，提示ADC测量可能适用于检测中至重度慢性肾病，究其原因可能是1～2期患肾呈高滤过状态，肾脏病理损害较小，3期以后肾脏微血管损伤严重，并出现肾小球硬化、肾小管纤维化等病理损伤，使毛细血管流量及流速减低，水分子量减少，水分子扩散受限，导致ADC值降低，提示肾髓质ADC值与组织学确定的间质纤维化程度和肾小管萎缩程度存在显著的负相关。

Liu等发现，在评价慢性肾脏疾病功能的变化上，FA值较ADC值更敏感，原因是ADC值主要受灌注和流动效应影响，而FA值主要取决于肾小管中水分子不规则的布朗运动，因此在大部分肾脏慢性间质性疾病中，FA值的改变早于ADC值。扩散张量纤维束示踪成像（diffusion tensor tractography，DTT）是在DTI基础上的发展起来的新技术，该技术反映了肾脏中肾小管、直小血管等结构的走行方向、数量和疏密情况，是直观显示肾脏微观结构改变的有效方法。有学者认为，年龄、肾脏体积与肾脏纤维束存在正比关系。Wang等研究表明，DKD患者DTT图上放射状的集合管数量减少、长度缩短。

3.BOLD

血氧水平依赖MRI（blood oxygenation level dependent MRI，BOLD-MRI）以顺磁性去氧血红蛋白作为内源性对比剂，可无创性地反映组织内血红蛋白的氧含量。人体血液中的去氧血红蛋白中含有不成对的铁电子，血氧含量增加时其顺磁效应使T2或T2*（表观自旋-自旋弛豫）值缩短，表现为T2*WI序列上信号减低；R2*（=1/T2*）即横向弛豫率直接反映组织内去氧血红蛋白的浓度，R2*值与去氧血红蛋白浓度成正比，与组织氧合水平成反比。

研究表明，慢性缺氧是包括DKD在内的多种肾脏疾病共同的致病通路，健康人群与DKD人群肾髓质的R2*值均高于肾皮质的R2*值，且肾髓质对缺血与低氧状态较为敏感，髓质氧分压的微小波动即可使氧合血红蛋白发生较大改变。Yin等的研究发现，DKD患者肾髓质R2*与eGFR呈正相关，皮质R2*与eGFR呈负相关，早期DKD患者的皮髓质信号强度比率呈先升后降的趋势，Wang等的动物实验结果与此相印证。

蒋振兴等研究显示，DKD组皮质R2*与eGFR呈负相关，皮髓质信号强度比率与eGFR呈正相关，原因可能与中晚期肾小球硬化较严重，皮质氧分压不断下降有关。以上研究证明，BOLD可对DKD引起的肾脏损伤过程进行氧代谢方面的无创性评估，且能先于其他检测方法反映肾脏的病理生理变化。但也有一些学者持不同意见，Michaely等的研究表明，皮髓质R2*与eGFR无相关性。

Wang等的研究认为，DKD患者肾髓质R2*低于正常组，中晚期DKD皮质R2*无明显增高，分析其原因可能是肾皮质对缺氧损伤耐受性较好，不容易损伤；另一种可能的解释是皮质中氧合作用的微小变化不容易通过BOLD观察。对于DKD肾脏皮髓质R2*与eGFR的相关性还需要更多的研究证实。

BOLD-MRI还可以检测药物治疗后的效果。Hueper等将小鼠分为正常组、糖尿病组及糖尿病单侧肾切除组，分别使用一氧化氮合酶抑制剂介导血管舒张以增加肾脏的耗氧量，结果发现，一氧化氮合酶抑制剂加重了肾脏外髓外带缺氧，但对肾切除组小鼠的肾脏作用减弱，原因可能是DKD中肾脏的血管反应性减低，因此在肾脏失去代偿功能前，早期诊断同时进行干预治疗至关重要。冉鹏程等认为，BOLD可监控DKD大鼠应用有效药物治疗后的效果，有助于判断疗效。

4.ASL

ASL成像是磁共振灌注成像的一种，其工作原理是利用被反冲波标记的动脉血中的水质子作为对比示踪剂，被标记的动脉血到达成像平面所采集的图像称为“标记像”，单独采集未标记的静态信号称为“控制像”，一旦标记血流到达肾脏并替代了未被标记的血流，MR信号强度会减低。控制像与标记像减影抑制了静态组织的信号，得到灌注加权像。但是图像的信噪比较低，通常需要重复采集以获得成对标记-控制像。相较于常规磁共振灌注成像，ASL最大的优点在于无创性。

有学者分别使用ASL和动态增强扫描测量肾血流量（renal blood flow，RBF）发现，ASL测得的肾皮质血流量与动态增强扫描具有相关性。对于糖尿病患者来说，对比剂肾病的发生率为5.7%～29.4%，当基线血浆肌酐水平为176.8～353.6μmol/L时，27%的糖尿病患者发生对比剂肾病，而基线血浆肌酐＞353.66μmol/L时患者发生对比剂肾病的风险为81%。Chong等研究表明，即使在血清肌酐正常的情况下，糖尿病患者对比剂肾病的发病率也较非糖尿病患者明显升高。

综上，ASL可利用内源性对比剂无创性定量分析肾脏灌注水平，规避对比剂产生的一系列不良反应。Artz等以荧光微球为金标准，认为ASL技术评价肾皮质灌注与荧光微球评价有较好的相关性（r=0.81）。Gillis等采用ASL技术对健康志愿者的RBF进行重复测量，认为肾脏的皮质灌注与全肾灌注的相关性较好。以上研究表明，ASLMRI是一种非侵入性、可信度较高、重复性较好的定量评价肾脏灌注的技术手段。研究发现，随着DKD肾功能的降低，肾皮质血流量明显减低，DKD肾皮质血流量与eGFR呈正相关。

刘波等发现，不同严重程度的DKD患者RBF有明显差异，其中中重度DKD患者的RBF显著低于单纯糖尿病患者、轻度DKD患者以及健康人，提示ASL可能在评价糖尿病分期方面具有作用，并且RBF可作为判断2型糖尿病的影像学指标。章娜等的研究认为，ASL区别DKD正常肾功能组与肾功能受损组的灵敏度为76%、特异度为82%，因此ASL可作为早期筛选DKD肾功能受损的指标。

Li等通过注射腺苷和L-NAME诱导大鼠肾脏灌注发生变化发现，ASL对药理学诱导的肾脏血流变化敏感。ASL检测发现，注射呋塞米后的健康志愿者皮髓质RBF显著减低，说明在ASLMRI的基础上监测袢利尿剂对肾脏血流动力学变化的影响是可行的。

5.问题与展望

fMRI作为无创性检测肾脏功能的手段，具有可多次重复、灵敏度高、接受性好等特点，然而Dixon、BOLD、DTI及ASLMRI均处于研究的初始阶段，国内外对DKD研究的筛选分组缺乏统一标准，动物实验及人体试验结果缺乏金标准对照，技术层面可因肾脏血流情况、血管搏动及胃肠蠕动等产生的运动伪影而干扰结果的稳定性，复杂的后处理和过长的检查时间也限制了在临床的应用。上述fMRI从不同侧面为临床提供了更多关于肾脏的影像学信息，在研究DKD发病机制、早期诊断方面有较好的应用前景。fMRI在DKD精确分期、预后判断及用药疗效实时监控中的应用较少，可作为今后研究的方向。